Braftovi

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost enkorafenibu perorálně dvakrát denněmelanomem s mutací BRAF V600 byli zařazeni do dvou studií fáze II U pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem v kombinaci s binimetinibem se při doporučeném dávkování nejčastěji následující nežádoucí účinky: únava, nauzea, průjem, zvracení, odchlípení sítnice, bolest břicha,
artralgie, zvýšená hladina CK v krvi a myalgie.

Bezpečnost enkorafenibu perorálně dvakrát denněmelanomem s mutací BRAF V600 zařazeni do studie fáze III 300 mg spolu s binimetinibem se nejčastěji nauzea a průjem.

Bezpečnostní profil enkorafenibu v monoterapii u skupiny zahrnující 217 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací
BRAF V600 účinky artralgie, suchá kůže, nauzea, myalgie, bolest hlavy, zvracení a pruritus.

Bezpečnost enkorafenibu podle jeho SmPCs mutací BRAF V600E v rámci fáze III studie ARRAY-818-302. Nejčastější nežádoucí účinky
břicha, artralgii/muskuloskeletální bolest, snížení chuti k jídlu, vyrážku a zvracení.
Četnost všech ukončení léčby v důsledku výskytu jakýchkoli nežádoucích účinků byla 1,9 %
u pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA a kategorie
frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté časté V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky
Frekvence Enkorafenib 300 mg v
monoterapii Enkorafenib 450 mg
v kombinaci
s binimetinibem
YVQ1RYRWYDU\Velmi časté Kožní papilom⨀Časté
cuSCC a
Nový primární melanom*
cuSCC a
Bazocelulární karcinom*
Kožní papilom*
cuSCC a
Kožní papilom*
Nový primární melanom*
0pQ
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté 3RUXFK\Časté Hypersenzitivitab Hypersenzitivitab Hypersenzitivitab
3RUXFK\Velmi časté Snížení chuti k jídlu Snížení chuti k jídlu
3V\FKLDWULFNpVelmi časté Insomnie Insomnie
3RUXFK\Velmi časté
Bolest hlavy*
Periferní neuropatie*
Dysgeuzie⨀ 
Periferní neuropatie⨀ 
Závratě*
Bolest hlavy*
Periferní neuropatie⨀ 
䈀潬ČastéDysgeuzie⨀ 
Méně častéPoruchy oka
Velmi časté Poruchy vidění⨀ČastéMéně častéSrdeční poruchy
ČastéLVD栀Cévní poruchy
Velmi časté Hemoragiei Hypertenze * Hemoragiei
ČastéGastrointestinální poruchy
Velmi časté
Nauzea
Zvracení*
Zácpa
Nauzea
Zvracení*
Zácpa
Bolest břicha*
Průjem⨀ 
一慵穥Zvracení
Zácpa
Bolest břicha*
Průjem⨀ 
ČastéMéně častéPoruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté
PPES
Hyperkeratóza*
Vyrážka*
Suchá kůže*
Pruritus*
Alopecie*
Erytém e
Hyperpigmentace kůže⨀ 
Vyrážka*
Suchá kůže*
Pruritus*
Alopecie*



Akneiformní
搀Vyrážka*
Suchá kůže*
Pruritus*

ČastéExfoliace kůže f
Fotosenzitivita*
Akneiformní
搀偐䕓 
䔀Fotosenzitivita⨀ 
Hyperpigmentace kůže 
偐䕓 
䅬䔀 
Méně časté 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté
Artralgie*
Myalgieg
Bolest končetin
Bolest zad
Artralgie*
Poruchy svalů/myalgiel
Bolest končetin
Bolest zad
Artralgie/muskuloⴀ
skeletální bolest*
Myopatie/svalová
porucha*
Bolest končetin
Bolest zad

ČastéMéně častéPoruchy ledvin a močových cest
ČastéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté�湡癡⨀ 
Periferní edém�湡癡⨀ 
 
Vyšetření
Velmi časté
Zvýšení
⠀䝇吀Zvýšení
歲歲癩 
Zvýšení
gamaglutamyltransferáz
y Zvýšení
aminotransferáz*

ČastéZvýšení kreatininu v krvi*
Zvýšení lipázy
Zvýšení alkalické
Zvýšení kreatininu v
krvi*
Zvýšení amylázy
Zvýšení lipázy 
Zvýšení kreatininu
Zvýšení amino-
transferáz*

Méně častéZvýšení lipázy 
*složené termíny, které zahrnují více než jeden preferovaný termín
a zahrnuje mimo jiné také keratoakantom a spinocelulární karcinom
b zahrnuje mimo jiné také angioedém, lékovou hypersenzitivitu, hypersenzitivitu, hypersenzitivní
vaskulitidu, kopřivku a anafylaktickou reakci
c zahrnuje poruchu lícního nervu, faciální paralýzu, faciální parézu
d zahrnuje mimo jiné také extrasystoly a sinusovou tachykardii
e zahrnuje erytém, generalizovaný erytém, plantární erytém
f zahrnuje exfoliativní dermatitidu, exfoliace kůže, exfoliativní vyrážku
g zahrnuje myalgii, únavu svalů, poškození svalů, svalové spasmy, svalovou slabost
h zahrnuje dysfunkci levé komory, sníženou ejekční frakci, srdeční selhání a abnormální ejekční frakci
i zahrnuje hemoragii v různých lokalizacích včetně mozkové
j zahrnuje mimo jiné také plicní embolii, hlubokou žilní trombózu, embolii, tromboflebitidu,
superficiální tromboflebitidu a trombózu
k zahrnuje kolitidu, ulcerózní kolitidu, enterokolitidu a proktitidu
l zahrnuje myalgii, svalovou slabost, svalové spasmy, poškození svalů, myopatii, myositidu
m zahrnuje mimo jiné také retenci tekutin, periferní edém a lokalizovaný edém

Při podávání enkorafenibu v dávce 300 mg jednou denně v kombinaci s binimetinibem v dávce 45 mg
dvakrát denně sloučené populaci Combo 450 u následujících nežádoucích účinků: anemie, periferní neuropatie,
hemoragie, hypertenze, pruritus časté
Popis vybraných nežádoucích účinků

Kožní malignity
Kožní spinocelulární karcinom
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byl u 3,3 % pacientů keratoakantomů. Medián doby do prvního výskytu nežádoucí příhody cuSCC 6,5 měsíce
Ve sloučené populaci enkorafenib 300 byl cuSCC hlášen u 7,4 % studii fáze III cuSCC
Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byl pozorován cuSCC včetně
keratoakantomu u 1,4 % u těchto 3 pacientů 0,5; 0,6 a 3,6 měsíce.

Nový primární melanom
Melanom
Ve sloučené populaci enkorafenib 300 se nové primární melanomy vyskytly u 4,1 % pacientů přičemž stupeň 1 byl hlášen u 1,4 %
Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem se nové primární melanomy
vyskytly u 1,9 % 0,9 %
Oční účinky
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byla hlášena uveitida u 4,4 % Poruchy zraku zahrnující rozmazané vidění a snížení zrakové ostrosti se vyskytly u 21,5 % pacientů. Uveitida a poruchy zraku byly obecně reverzibilní.
Výskyt RPED byl zaznamenán u 29,6 % stupeň 3 byl zaznamenán u 1,8 %
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byl výskyt RPED ve skupině Combo 300 pozorován u 12,5 %

Dysfunkce levé komory
Při podávání enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem pacientům s melanomem byla hlášena LVD

Hemoragie
Melanom
Hemoragické účinky byly pozorovány u 17,9 % Většina těchto nežádoucích účinků byla stupně 1 nebo 2 pacientů bylo zapotřebí dávku snížit nebo přerušit léčbu důvodem pro ukončení léčby u 1,1 % hematurie u 3,3 % u 2,9 % souběžným multiorgánovým selháním, které bylo příčinou úmrtí.
Krvácení do mozku bylo hlášeno u 1,5 % všem uvedeným účinkům došlo v souvislosti s výskytem nových metastáz v mozku nebo s jejich
progresí.

Ve studii CMEK162B2301-část 2 byl výskyt hemoragie ve skupině Combo 300 pozorován u 6,6 %

Kolorektální karcinom
Hemoragické příhody byly pozorovány u 21,3 % v kombinaci s cetuximabem; u 1,4 % Přerušení léčby nebo snížení dávky bylo zapotřebí u 1,9 % Nejčastější hemoragické příhody zahrnovaly epistaxi u 6,9 %
Hypertenze
Při podávání enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem pacientům s melanomem byla hlášena
hypertenze
Venózní tromboembolismus
Při podávání enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem pacientům s melanomem byl hlášen VTE bod 4.8 SmPC binimetinibu
Pankreatitida
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 bylo hlášeno většinou asymptomatické zvýšení pankreatických
enzymů. Zvýšení amylázy bylo hlášeno u 3,3 % pacientů. Pankreatitida byla zjištěna u 0,7 % účinek stupně 3. Pankreatitida vedla k přerušení léčby u 1/274
Kolorektální karcinom
V populaci léčené enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byla u 1 pacienta hlášena pankreatitida stupně 3 se zvýšením lipázy a amylázy, což vedlo k přerušení léčby.

Dermatologické účinky
Vyrážka
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 se vyrážka vyskytla u 19,7 % lehký průběh, stupeň 3 nebo 4 byl hlášen u 0,7 % vyrážky došlo u 1/274 pacientů pacientů.

Ve sloučené populaci enkorafenib 300 byla vyrážka hlášena u 43,3 % měla lehký průběh, stupeň 3 nebo 4 byl hlášen u 4,6 % vyrážky došlo u 1/217 pacientů
Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byla vyrážka hlášena
u 30,6 % pacientů
Syndrom palmoplantární erytrodysestezie Melanom
PPES byl hlášen u 6,2 % účinky PPES byly buď stupně 1 dávky došlo u 1,1 %
Ve skupině Combo 300 v části 2 pivotní studie byl PPES pozorován u 3,9 % u 0,4 % pacientů
Ve sloučené populaci enkorafenib 300 byl PPES hlášen u 51,6 % většinou lehký až středně těžký: stupeň 1 u 12,4 % a stupeň 3 u 12,4 % pacientů a k přerušení léčby nebo k úpravě dávky došlo u 23,0 %
Kolorektální karcinom
V populaci léčené enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byl PPES hlášen u 5,1 %
pacientů. Účinky stupně 2 byly hlášeny u 0,9 % Nebylo zapotřebí přerušovat léčbu, upravovat dávku ani ukončovat léčbu.

Akneiformní dermatitida
Melanom
Při podávání enkorafenibu spolu s binimetinibem byla hlášena akneiformní dermatitida
Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem se vyskytla akneiformní
dermatitida u 33,3 % stupně 2 pacientů. Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby. Akneiformní dermatitida byla obecně reverzibilní.

Fotosenzitivita
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byla pozorována fotosenzitivita u 4,0 % těchto nežádoucích účinků byla stupně 1 až 2, stupeň 3 byl hlášen u 0,4 % v žádném případě nedošlo k ukončení léčby. K přerušení léčby nebo úpravě dávky došlo u 0,4 %

Ve sloučené populaci enkorafenib 300 byla fotosenzitivita pozorována u 4,1 % Všechny nežádoucí účinky byly stupně 1-2. V žádném z těchto případů nebylo zapotřebí ukončit
léčbu, přerušit léčbu ani upravovat dávku.

Faciální paréza
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 se faciální paréza vyskytla u 0,7 % léčby nebo úpravě dávky došlo u 0,4 %
Ve sloučené populaci enkorafenib 300 byla faciální paréza pozorována u 7,4 % Většina nežádoucích účinků byla lehká až středně těžká: stupeň 1 u 2,3 % faciální parézy byl 0,3 měsíce u 0,9 % u 3,7 %
Zvýšení CK a rhabdomyolýza
Při podávání enkorafenibu spolu s binimetinibem pacientům s melanomem bylo hlášeno zvýšení CK
a rhabdomyolýza
Porucha funkce ledvin
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 bylo zaznamenáno lehké, většinou asymptomatické, zvýšení
kreatininu stupně 1 u 6,2 % 0,7 % u 3,3 % o stupeň 3 nebo 4. Po přerušení léčby, rehydrataci a dalších obecných podpůrných opatřeních bylo
selhání ledvin reverzibilní.

Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem bylo hlášeno zvýšení
kreatininu v krvi u 2,8 % případě byl účinek stupně 4. Případy selhání ledvin byly stupně 3 nebo 4 a byly hlášeny jako akutní
poškození ledvin u 1,9 %
Abnormální laboratorní výsledky jaterních testů
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byly hlášeny abnormální laboratorní výsledky testů jaterních funkcí
s incidencemi:
• zvýšení aminotransferáz: 15,7 % • zvýšení GGT: 14,6 %
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla incidence abnormálních výsledků jaterních testů ve skupině
Combo 300 následující:
• zvýšení aminotransferáz: 13,2 % • zvýšení GGT: 14,0 %
Kolorektální karcinom
Incidence zvýšení aminotransferáz u pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci
s cetuximabem byla 8,8 %
Gastrointestinální poruchy
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byl pozorován průjem u 38 % a k přerušení léčby nebo k úpravě dávky u 4,4 % pacientů.
Zácpa se vyskytla u 24,1 % u 27,4 % vyskytlo u 28,1 %
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 pozorována nauzea u 27,2 % pacientů; u 1,6 % pacientů z toho stupeň 3 byl hlášen u 0,4 % z toho stupeň 3 byl hlášen u 1,6 %
Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byl pozorován průjem
u 38,4 % ukončení léčby u 0,5 %
Bolest břicha byla hlášena u 36,6 % pacientů. Nauzea se vyskytla u 38,0 % u 1,4 %
Gastrointestinální poruchy byly obvykle standardně léčeny.

Anemie
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byla hlášena anemie u 19,7 % pacientů mělo anemii stupně 3 nebo 4. U žádného pacienta nebylo nutné kvůli anemii ukončit léčbu,
u 1,5 %
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 pozorována anemie u 9,7 % pacientů; u 2,7 % pacientů
Bolest hlavy
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byla hlášena bolest hlavy u 21,5 % pacientů byla bolest hlavy stupně 3.

Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 hlášena bolest hlavy u 12,1 % pacientů; u 0,4 % pacientů
Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem se vyskytla bolest hlavy
u 20,4 %
Únava
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byla hlášena únava u 43,8 % pacientů byla únava stupně 3.

Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 hlášena únava u 33,5 % pacientů; u 1,6 % pacientů
Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byla hlášena únava u 56,9 %

Zvláštní populace

Starší pacienti
Melanom
Skupina Combo 450 mladšími pacienty nebyly celkově pozorovány žádné rozdíly v účinnosti ani bezpečnosti.
Pacienti ve věku ≥65 let nezaznamenali častější nežádoucí účinky než mladší pacienti.

Kolorektální karcinom
Ve skupině pacientů léčených enkorafenibem 300 m≥75 let. Nejčastější nežádoucí účinky, hlášené s vyšší incidencí u pacientů ve věku ≥ 65 let oproti
pacientům ve věku <65 let, zahrnovaly zvracení, bolest končetin a závratě.

V populaci s melanomem ani v populaci s kolorektálním karcinomem nebylo možné kvůli velmi
malému počtu pacientů ve věkové podskupině ≥ 75 let hodnotit rozdíl v incidenci nežádoucích účinků
srovnáním s pacienty ve věku <75 let.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.