PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Braftovi 50 mg tvrdé tobolky
Braftovi 75 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Braftovi 50 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje encorafenibum 50 mg.

Braftovi 75 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje encorafenibum 75 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka
Braftovi 50 mg tvrdé tobolky
Tobolka s neprůhledným víčkem oranžové barvy a neprůhledným tělem růžovožluté barvy, potištěná
stylizovaným „A“ na víčku a „LGX 50mg“ na těle tobolky. Délka tobolky je přibližně 22 mm.

Braftovi 75 mg tvrdé tobolky
Tobolka s neprůhledným víčkem růžovožluté barvy a neprůhledným tělem bílé barvy, potištěná
stylizovaným „A“ na víčku a „LGX 75mg“ na těle tobolky. Délka tobolky je přibližně 23 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Enkorafenib je indikován:

- v kombinaci s binimetinibem k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím
melanomem s mutací V600 genu BRAF
- v kombinaci s cetuximabem k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba enkorafenibem má být zahájena a vedena kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s podáváním
protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování

Melanom
Doporučená dávka enkorafenibu je 450 mg v kombinaci s binimetinibem.

Kolorektální karcinom
Doporučená dávka enkorafenibu je 300 mg v kombinaci s cetuximabem.

Úprava dávkování

Melanom
Léčba nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky, dočasné přerušení nebo trvalé ukončení
léčby enkorafenibem Informace o dávkování a doporučených úpravách dávkování binimetinibu jsou uvedeny v bodě 4.souhrnu údajů o přípravku
Doporučení pro snižování dávky enkorafenibu uvádí tabulka 1.

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkování enkorafenibu při použití v kombinaci
s binimetinibem k léčbě melanomu
Dávkovací hladina Dávka enkorafenibu pokud je užíván v kombinaci s binimetinibem
Úvodní dávka Šest 75mg 1. snížení dávky Čtyři 75mg 2. snížení dávky Tři 75mg Následná úprava
K dispozici jsou pouze omezené údaje o snížení dávky na 100denně. Léčba enkorafenibem se má trvale ukončit, pokud je dávka 100 mg
 
Nedoporučuje se podávat enkorafenib v dávce 450 mg jednou denně v monoterapii. Pokud je podávání
binimetinibu dočasně přerušeno, má být po tuto dobu dávka enkorafenibu snížena na 300 mg jednou
denně 450 mg dobře tolerován. V případě trvalého ukončení léčby binimetinibem je třeba trvale ukončit
léčbu enkorafenibem.

Jestliže je léčba enkorafenibem dočasně přerušena binimetinibem. Jestliže je léčba enkorafenibem trvale ukončena, má se ukončit i léčba binimetinibem.

Pokud se při podávání kombinace enkorafenibu s binimetinibem objeví toxicita spojená s léčbou, má
být dávka obou přípravků snížena nebo přerušeno či ukončeno jejich podávání. Úprava dávky je nutná
jen u binimetinibu v následujících případech ablace retinálního pigmentového epitelu retinální žíly kreatinfosfokinázy Vyskytne-li se některá z uvedených toxicit, viz pokyny pro úpravu dávky binimetinibu uvedené
v bodě 4.2 SmPC binimetinibu.

Kolorektální karcinom
Léčba nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky, dočasné přerušení nebo ukončení léčby
enkorafenibem Informace o dávkování a doporučených úpravách dávkování cetuximabu jsou uvedeny v bodě 4.SmPC cetuximabu.

Doporučení pro snižování dávky enkorafenibu uvádí tabulka 2.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávkování enkorafenibu při použití v kombinaci
s cetuximabem k léčbě CRC
Dávkovací hladina Dávka enkorafenibu pokud je užíván v kombinaci s cetuximabem
Úvodní dávka Čtyři 75mg 1. snížení dávky Tři 75mg 2. snížení dávky Dvě 75mg
Pokud je léčba enkorafenibem trvale ukončena, má se ukončit i léčba cetuximabem.
Pokud je léčba cetuximabem trvale ukončena, má se ukončit i léčba enkorafenibem.

Melanom a kolorektální karcinom
Úpravy dávkování v případě výskytu nežádoucích účinků jsou uvedeny níže a v tabulkách 3 a 4.

Pro nové primární kožní malignity: Není nutné upravovat dávku enkorafenibu.

Pro nové primární mimokožní malignity s pozitivní mutací RAS: Je třeba zvážit trvalé ukončení léčby
enkorafenibem.

Tabulka 3: Doporučené úpravy dávkování enkorafenibu podávaného v kombinaci
s binimetinibem nebo v kombinaci s cetuximabem pro vybrané nežádoucí účinky
Závažnost nežádoucích účinkůa Enkorafenib
Kožní reakce
• Stupeň 2 Má se pokračovat v léčbě enkorafenibem.
Pokud se vyrážka během léčby zhorší nebo nezlepší do 2 týdnů,
je třeba léčbu enkorafenibem přerušit až do dosažení stupně nebo 1 a SRWp• 6WXSH
  3
L]OHSãHQtS
L]DKiMLW• 6WXSH
 4 LpþEa enkorafenibem VHSyndrom palmoplantární erytrodysestezie • 6WXSH
 
Má se pokračovat vpodpůrná opatření, jako je topická léčba.
Pokud navzdory podpůrné terapii nedojde do 2 týdnů ke zlepšení,
je třeba léčbu enkorafenibem přerušit až do zlepšení na stupeň nebo 1 a poté ]QRYX• 6WXSH
  LpþEa enkorafenibem VHRSDW
HQtpřehodnotit.
Po zlepšení na stupeň 0 nebo 1 je třeba znovu zahájit léčbu
stejnou nebo sníženou dávkou enkorafenibu.
Uveitida včetně iritidy a iridocyklitidy
• 6WXSH
 1- 9QDS
léčbu enkorafenibem přerušit a po 2 týdnech se má zopakovat
oftalmologické vyšetření.
Pokud se uveitida stupně 1 zlepšila na stupeň 0, má se znovu
zahájit léčba stejnou dávkou.
Pokud se uveitida stupně 2 nebo 3 zlepšila na stupeň 0 nebo 1,
má se znovu zahájit léčba sníženou dávkou.
Pokud nedojde ke zlepšení do 6 týdnů, je třeba opakovat
oftalmologické kontroly a trvale ukončit léčbu en• StupeňZávažnost nežádoucích účinkůa Enkorafenib
Prodloužení QTc
•≤ 60 ms od hodnot před
léčbou

Léčb扯搠㐮㐀⤮ 
Při QTcF ≤500 ms je možné znovu zahájit léčbu sníženou dávkou
enkorafenibu.

Při více než jednom výskytu se má léčba en• QTcFléčbou
LpþEa enkorafenibem VHpacienta viz bod 4.4Abnormální laboratorní výsledky jaterních funkcí
• Stupeň⠀慬慮⠀hranice normálních hodnot
Má se pRNUDþRYDWPokud nedojde ke zlepšení do 4 týdnů, léčbu enkorafenibem je
třeba přerušit až do zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na hodnoty
před léčbou/ve výchozím bodě léčby, a poté znovu zahájit léčbu
stejnou dávkou.
• První výskyt stupně>2x ULNLéčb• Při zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnoty je
třeba znovu zahájit léčbu sníženou dávkou.
• Pokud nedojde ke zlepšení, je třeba léčbu enkorafenibem
trvale ukončit⸠ 
• První výskyt stupně⠀>20 ULNLéčb• Při zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnoty je
třeba znovu zahájit léčbu sníženou dávkou.
• Pokud nedojde ke zlepšení, je třeba léčbu enkorafenibem
trvale ukončit.

Nebo trvale ukončit léčbu en• Rekurentní >5x ULN a hladina
bilirubinu v krvi >2Je třeba zvážit trvalé ukonč 
• Rekurentní >20Je třeba trvale ukončit léčbu en 
Tabulka 4: Doporučené úpravy dávkování enkorafenibu podávaného v kombinaci
s binimetinibem nebo v kombinaci s cetuximabem pro další nežádoucí účinky
Závažnost nežádoucího účinku Enkorafenib
• Rekurentní nebo
netolerovatelné nežádoucí
účinky stupně 2
• První výskyt nežádoucích
účinků stupně 
LpþEa enkorafenibem VH• Při zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnoty je
třeba znovu zahájit léčbu sníženou dávkou.
• Pokud nedojde ke zlepšení, je třeba léčbu enkorafenibem
trvale ukončit⸀ 
• První výskyt jakéhokoli
nežádoucího účinku stupně Léčb• Při zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnoty je
třeba znovu zahájit léčbu sníženou dávkou.
• Pokud nedojde ke zlepšení, je třeba léčbu enkorafenibem
trvale ukončit.

Nebo trvale ukončit léčbu en• Rekurentní nežádoucí účinky
stupně 
• Rekurentní nežádoucí účinky
stupněJe třeba trvale ukončit léčbu en 
 
Délka léčby
V léčbě se má pokračovat, dokud z ní má pacient prospěch, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná
toxicita.

Vynechání dávek
Jestliže dojde k vynechání dávky enkorafenibu, má pacient užít vynechanou dávku jenom v případě,
že do další plánované dávky zbývá více než 12 hodin.

Zvracení
Při zvracení po podání enkorafenibu nemá pacient tuto dávku nahrazovat a má užít až další
plánovanou dávku.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let a více let není nutná úprava dávky
Porucha funkce jater
Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater mohou mít zvýšenou expozici
enkorafenibu U pacientů s lehkou poruchou funkce jater přistoupit s opatrností a dávka enkorafenibu má být 300 mg jednou denně.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jater
Porucha funkce ledvin
Na základě populační farmakokinetické analýzy nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou
k dispozici žádné klinické údaje. Snížení dávky v tomto případě tudíž není možné stanovit. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin se má enkorafenib podávat s opatrností
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost enkorafenibu u dětí a dospívajících dosud nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Způsob podání

Braftovi se podává perorálně. Tobolky se mají polykat vcelku a zapít vodou. Mohou se užívat s jídlem
nebo bez jídla. Je třeba vyvarovat se současného užití enkorafenibu a grapefruitové šťávy body 4.4 a 4.5
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Enkorafenib se má podávat v kombinaci s binimetinibem metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAFtýkající se upozornění a opatření pro léčbu binimetinibem nebo cetuximabem viz bod 4.4 SmPC
binimetinibu nebo cetuximabu.

Testování mutace BRAF

Před zahájením léčby enkorafenibem se musí validovaným testem potvrdit pozitivita mutace Vgenu BRAF u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem nebo pozitivita mutace
V600E genu BRAF u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Účinnost a bezpečnost
enkorafenibu byla stanovena pouze u pacientů s melanomovými nádory exprimujícími mutace V600E
a V600K genu BRAF nebo u kolorektálních nádorů exprimujících mutaci V600E genu BRAF.
Enkorafenib se nemá používat u pacientů s maligním melanomem s divokým typem genu BRAF ani
u pacientů s kolorektálním karcinomem s divokým typem genu BRAF.

Enkorafenib v kombinaci s binimetinibem u pacientů s progresí po BRAF inhibitoru

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se pacientů užívajících kombinaci enkorafenibu a
binimetinibu, u nichž došlo k progresi po dřívější léčbě inhibitorem BRAF podávaným v rámci léčby
neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu s mutací V600 v genu BRAF. Údaje ukazují, že
u těchto pacientů byla účinnost kombinace nižší.

Enkorafenib v kombinaci s binimetinibem u pacientů s mozkovými metastázami

U pacientů s melanomem s mutací V600 v genu BRAF, který metastazoval do mozku, jsou k dispozici
pouze omezené údaje týkající se účinnosti kombinace enkorafenibu a binimetinibu
Dysfunkce levé komory
Při podávání enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem byla hlášena LVD definovaná jako
symptomatické nebo asymptomatické snížení ejekční frakce. Doporučuje se provést vyšetření ejekční
frakce levé komory enkorafenibem a binimetinibem, jeden měsíc po zahájení léčby a poté po dobu léčby přibližně v
3měsíčních intervalech nebo častěji, pokud je klinická indikace. Jestliže se během léčby objeví LVD,
viz bod 4.2 SmPC binimetinibu.
Bezpečnost enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem nebyla stanovena u pacientů, kteří měli
výchozí LVEF pod 50 % nebo pod dolní hranicí normálních hodnot. Proto je u těchto pacientů
zapotřebí podávat binimetinib s opatrností, a v případě jakékoli symptomatické poruchy funkce levé
komory, snížení LVEF na stupeň 3-4 nebo při absolutním snížení LVEF proti výchozím hodnotám
o ≥ 10 %, má být léčba binimetinibem a enkorafenibem přerušena a LVEF se má kontrolovat každé týdny, dokud se hodnoty neupraví.

Hemoragie

Při léčbě enkorafenibem může dojít k hemoragii včetně těžkých hemoragických příhod Riziko hemoragie může být vyšší při současné antikoagulační a antiagregační léčbě. Při výskytu
hemoragických příhod stupně ≥ 3 je možné podle klinické indikace podávání přípravku přerušit nebo
léčbu ukončit
Oční toxicity

Při podávání enkorafenibu se mohou vyskytnout oční toxicity zahrnující uveitidu, iritidu
a iridocyklitidu. U pacientů léčených kombinací enkorafenibu a binimetinibu byla rovněž hlášena
RPED U pacientů mají být při každé návštěvě vyšetřeny příznaky nové poruchy zraku nebo zhoršení zraku.
Pokud jsou zjištěny příznaky nové poruchy zraku nebo zhoršení poruchy zraku, včetně zmenšení
rozsahu centrálního vidění, rozmazaného vidění nebo ztráty vidění, doporučuje se neodkladně provést
oftalmologické vyšetření.
Pokud se během léčby objeví uveitida včetně iritidy nebo iridocyklitidy, viz bod 4.2.
Pokud se během léčby u pacienta vyvine RPED nebo RVO, viz pokyny v bodě 4.2 SmPC
binimetinibu.

Prodloužení QT

U pacientů léčených inhibitory BRAF bylo pozorováno prodloužení QT intervalu. Detailní studie,
které by hodnotily enkorafenib z hlediska možného prodloužení QT intervalu, nebyly provedeny.
Výsledky podávání enkorafenibu v monoterapii naznačují, že má potenciál mírně zvýšit tepovou
frekvenci. Výsledky společného hodnocení kombinovaných studií enkorafenibu a binimetinibu
v doporučených dávkách a ze studie enkorafenibu v monoterapii naznačují, že enkorafenib má
potenciál mírně prodlužovat QTc interval Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vyloučení klinicky významného prodloužení QT v závislosti
na expozici.
Kvůli možnému riziku prodloužení QT se doporučuje upravit před zahájením léčby abnormální sérové
koncentrace elektrolytů včetně magnesia a kalia a kontrolovat před zahájením léčby a během léčby
rizikové faktory pro prodloužení QT Doporučuje se vyhodnotit elektrokardiogram měsíc po zahájení léčby a poté po dobu léčby přibližně v 3měsíčních intervalech nebo častěji, pokud je
klinická indikace. Při výskytu prodloužení QTc je možné snížit dávku nebo přerušit či ukončit léčbu
spolu s úpravou abnormálních koncentrací elektrolytů a kontrolou rizikových faktorů
Nové primární malignity

U pacientů léčených inhibitory BRAF byly pozorovány nové primární malignity v kožní i jiné než
kožní lokalizaci, které se mohou vyskytnout při podávání enkorafenibu
Kožní malignity
U pacientů léčených inhibitory BRAF včetně enkorafenibu byl pozorován výskyt kožních malignit,
jako je kožní spinocelulární karcinom U pacientů léčených inhibitory BRAF včetně enkorafenibu byl pozorován výskyt nového primárního
melanomu Dermatologické vyšetření se má provést před zahájením léčby enkorafenibem, každé 2 měsíce po
dobu léčby a až 6 měsíců po ukončení léčby. Suspektní kožní léze mají být řešeny dermatologickou
excizí a dermatopatologicky vyšetřeny. Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě informovali lékaře,
pokud se objeví nové kožní léze. Léčba enkorafenibem má pokračovat bez jakékoliv úpravy dávky.

Mimokožní malignity
Na základě svého mechanismu účinku může enkorafenib podporovat vznik malignit spojených
s aktivací RAS, a to buď mutací, nebo jiným mechanismem. Pacienti léčení enkorafenibem mají
podstupovat vyšetření hlavy a krku, hrudníku/břicha počítačovou tomografií pánevní vyšetření léčby, dle klinického posouzení. Pokud se u pacientů vyvinou mimokožní malignity s RAS pozitivní
mutací, je nutné zvážit trvalé ukončení léčby enkorafenibem. U pacientů s dřívějším výskytem nádoru
spojeného s mutací RAS nebo s tímto nádorem v současnosti je zapotřebí před podáním enkorafenibu
pečlivě zvážit přínosy a rizika.

Abnormální laboratorní výsledky jaterních testů

U enkorafenibu bylo pozorováno abnormální zvýšení jaterních laboratorních hodnot včetně AST a
ALT monitorovány alespoň jednou měsíčně po dobu prvních 6 měsíců léčby, poté dle klinické indikace.
V případě abnormálních jaterních testů je možné snížit dávku nebo přerušit či ukončit léčbu bod 4.2
Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že enkorafenib je primárně metabolizován a eliminován v játrech, mohou mít
pacienti s lehkou až těžkou poruchou funkce jater zvýšenou expozici enkorafenibu překračující rozsah
variability expozice mezi subjekty Z důvodu nedostupnosti klinických dat se enkorafenib nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater.
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se má s opatrností podávat dávka 300 mg enkorafenibu
jednou denně U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se doporučuje pečlivě kontrolovat projevy toxicity
enkorafenibu formou klinického vyšetření, monitorování jaterních testů a EKG, které se mají během
léčby kontrolovat dle klinického uvážení.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být enkorafenib podáván s opatrností. U enkorafenibu
v monoterapii nebo v kombinaci s binimetinibem nebo cetuximabem bylo hlášeno zvýšení kreatininu.
Pozorované případy selhání ledvin včetně akutního poškození ledvin a poruchy funkce ledvin byly
obecně spojeny se zvracením a dehydratací. Další přispívající faktory zahrnovaly diabetes a
hypertenzi. Hladina kreatininu v krvi má být monitorována dle klinické indikace a při zvýšení
kreatininu je třeba upravit dávkování nebo přerušit léčbu třeba u pacientů zajistit dostatečný příjem tekutin.

Účinky jiných léčivých přípravků na enkorafenib

Během léčby enkorafenibem je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných inhibitorů
CYP3A. Pokud je souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A nezbytné, má se pečlivě monitorovat
bezpečnost pacientů Při současném podávání středně silných inhibitorů CYP3A s enkorafenibem je třeba postupovat
s opatrností.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na enkorafenib

Enkorafenib je primárně metabolizován CYP3A4.

Inhibitory CYP3APodávání středně silných s jednorázovou dávkou enkorafenibu zdravým dobrovolníkům se projevilo 2násobným a 3násobným a maximální koncentrace u posakonazolu. Modelové předpovědi naznačují, že po opakovaném podání by mohl být vliv
posakonazolu podobný u AUC U ketokonazolu lze podle modelové předpovědi očekávat přibližně 5násobné zvýšení AUC
enkorafenibu a 3 až 4násobné zvýšení Cmax enkorafenibu po podání 450 mg resp. 300 mg enkorafenibu
jednou denně.
Z tohoto důvodu je třeba vyvarovat se současného podávání enkorafenibu se silnými inhibitory
CYP3A4 silných inhibitorů CYP3A4 zahrnují například ritonavir, itrakonazol, klarithromycin, telithromycin,
posakonazol a grapefruitovou šťávu. Pokud se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 nelze
vyhnout, má se pečlivě monitorovat bezpečnost pacientů.
Středně silné inhibitory CYP3A4 mají být podávány s opatrností. Středně silnými inhibitory jsou
například amiodaron, erythromycin, flukonazol, diltiazem, amprenavir a imatinib. Při současném
podávání enkorafenibu a středně silných inhibitorů CYP3A4 je zapotřebí pečlivě monitorovat
bezpečnost pacientů.

Induktory CYP3A4
Současné podávání enkorafenibu a induktorů CYP3A4 nebylo hodnoceno v klinické studii, snížení
expozice enkorafenibu je však pravděpodobné a může vést ke snížené účinnosti. Středně silnými nebo
silnými inhibitory CYP3A4 jsou například karbamazepin, rifampicin, fenytoin a třezalka tečkovaná.
Má se zvážit podání jiných látek, které nevykazují žádnou nebo jen minimální indukci CYP3A4.

Účinky enkorafenibu na jiné léčivé přípravky

Substráty CYP
Enkorafenib je jak inhibitorem, tak induktorem CYP3A4. Současná léčba látkami, které jsou substráty
CYP3A4 účinnosti. Látky, které jsou substráty CYP3A4, mají být podávány s opatrností.
Enkorafenib je inhibitorem UGT1A1. Současně podávané látky, které jsou substráty UGT1A1 raltegravir, atorvastatin, dolutegravirs opatrností.

Účinky enkorafenibu na binimetinib
Přestože je enkorafenib poměrně silným reverzibilním inhibitorem UGT1A1, nebyly klinicky
pozorovány žádné rozdíly v expozici, pokud byl binimetinib podáván současně s enkorafenibem.

Substráty transportních proteinů
In vivo je enkorafenib inhibitorem OATP1B1, OATP1B3 a/nebo BCRP. Souběžné podávání
enkorafenibu se substráty OATP1B1, OATP1B3 nebo BCRP atorvastatin, methotrexátIn vitro má enkorafenib potenciál inhibovat množství jiných transportérů. Látky, které jsou substráty
renálních transportérů OAT1, OAT3, OCT2 substráty transportních proteinů OCT1 v játrech posakonazolProto mají být tyto látky, substráty transportních proteinů, souběžně podávány s opatrností.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen

Ženy ve fertilním věku musí během léčby enkorafenibem a alespoň jeden měsíc po poslední dávce
enkorafenibu používat účinnou antikoncepci. Enkorafenib může snížit účinost hormonální
antikoncepce ještě další nebo alternativní metodu, jako je bariérová metoda enkorafenibem a alespoň 1 měsíc po poslední dávce enkorafenibu.

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné údaje o používání enkorafenibu u těhotných žen. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu Enkorafenib se nedoporučuje během těhotenství ani u žen schopných otěhotnět, jestliže nepoužívají
antikoncepci. Pokud je enkorafenib užíván během těhotenství, nebo pokud pacientka otěhotní během
léčby enkorafenibem, je třeba ji informovat o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda se enkorafenib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko
pro novorozence/kojence nelze vyloučit. S přihlédnutím k přínosům kojení pro dítě a k přínosům léčby
pro matku je nutno rozhodnout, zda ukončit kojení nebo ukončit léčbu enkorafenibem.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinku enkorafenibu na fertilitu u člověka. Na základě
údajů u zvířat může mít enkorafenib vliv na fertilitu u mužů ve smyslu ovlivnění reprodukčního
potenciálu možném riziku poruchy spermatogeneze.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Enkorafenib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V klinických studiích byly
u některých pacientů léčených enkorafenibem hlášeny poruchy zraku. Pacienty je třeba poučit, aby
neřídili nebo neobsluhovali stroje, pokud zaznamenají poruchy zraku nebo jakýkoli jiný nežádoucí
účinek, který může ovlivnit jejich schopnost řídit nebo obsluhovat stroje
4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost enkorafenibu perorálně dvakrát denněmelanomem s mutací BRAF V600 byli zařazeni do dvou studií fáze II U pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem v kombinaci s binimetinibem se při doporučeném dávkování nejčastěji následující nežádoucí účinky: únava, nauzea, průjem, zvracení, odchlípení sítnice, bolest břicha,
artralgie, zvýšená hladina CK v krvi a myalgie.

Bezpečnost enkorafenibu perorálně dvakrát denněmelanomem s mutací BRAF V600 zařazeni do studie fáze III 300 mg spolu s binimetinibem se nejčastěji nauzea a průjem.

Bezpečnostní profil enkorafenibu v monoterapii u skupiny zahrnující 217 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací
BRAF V600 účinky artralgie, suchá kůže, nauzea, myalgie, bolest hlavy, zvracení a pruritus.

Bezpečnost enkorafenibu podle jeho SmPCs mutací BRAF V600E v rámci fáze III studie ARRAY-818-302. Nejčastější nežádoucí účinky
břicha, artralgii/muskuloskeletální bolest, snížení chuti k jídlu, vyrážku a zvracení.
Četnost všech ukončení léčby v důsledku výskytu jakýchkoli nežádoucích účinků byla 1,9 %
u pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA a kategorie
frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté časté V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky
Frekvence Enkorafenib 300 mg v
monoterapii Enkorafenib 450 mg
v kombinaci
s binimetinibem
YVQ1RYRWYDU\Velmi časté Kožní papilom⨀Časté
cuSCC a
Nový primární melanom*
cuSCC a
Bazocelulární karcinom*
Kožní papilom*
cuSCC a
Kožní papilom*
Nový primární melanom*
0pQ
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté 3RUXFK\Časté Hypersenzitivitab Hypersenzitivitab Hypersenzitivitab
3RUXFK\Velmi časté Snížení chuti k jídlu Snížení chuti k jídlu
3V\FKLDWULFNpVelmi časté Insomnie Insomnie
3RUXFK\Velmi časté
Bolest hlavy*
Periferní neuropatie*
Dysgeuzie⨀ 
Periferní neuropatie⨀ 
Závratě*
Bolest hlavy*
Periferní neuropatie⨀ 
䈀潬ČastéDysgeuzie⨀ 
Méně častéPoruchy oka
Velmi časté Poruchy vidění⨀ČastéMéně častéSrdeční poruchy
ČastéLVD栀Cévní poruchy
Velmi časté Hemoragiei Hypertenze * Hemoragiei
ČastéGastrointestinální poruchy
Velmi časté
Nauzea
Zvracení*
Zácpa
Nauzea
Zvracení*
Zácpa
Bolest břicha*
Průjem⨀ 
一慵穥Zvracení
Zácpa
Bolest břicha*
Průjem⨀ 
ČastéMéně častéPoruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté
PPES
Hyperkeratóza*
Vyrážka*
Suchá kůže*
Pruritus*
Alopecie*
Erytém e
Hyperpigmentace kůže⨀ 
Vyrážka*
Suchá kůže*
Pruritus*
Alopecie*



Akneiformní
搀Vyrážka*
Suchá kůže*
Pruritus*

ČastéExfoliace kůže f
Fotosenzitivita*
Akneiformní
搀偐䕓 
䔀Fotosenzitivita⨀ 
Hyperpigmentace kůže 
偐䕓 
䅬䔀 
Méně časté 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté
Artralgie*
Myalgieg
Bolest končetin
Bolest zad
Artralgie*
Poruchy svalů/myalgiel
Bolest končetin
Bolest zad
Artralgie/muskuloⴀ
skeletální bolest*
Myopatie/svalová
porucha*
Bolest končetin
Bolest zad

ČastéMéně častéPoruchy ledvin a močových cest
ČastéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté�湡癡⨀ 
Periferní edém�湡癡⨀ 
 
Vyšetření
Velmi časté
Zvýšení
⠀䝇吀Zvýšení
歲歲癩 
Zvýšení
gamaglutamyltransferáz
y Zvýšení
aminotransferáz*

ČastéZvýšení kreatininu v krvi*
Zvýšení lipázy
Zvýšení alkalické
Zvýšení kreatininu v
krvi*
Zvýšení amylázy
Zvýšení lipázy 
Zvýšení kreatininu
Zvýšení amino-
transferáz*

Méně častéZvýšení lipázy 
*složené termíny, které zahrnují více než jeden preferovaný termín
a zahrnuje mimo jiné také keratoakantom a spinocelulární karcinom
b zahrnuje mimo jiné také angioedém, lékovou hypersenzitivitu, hypersenzitivitu, hypersenzitivní
vaskulitidu, kopřivku a anafylaktickou reakci
c zahrnuje poruchu lícního nervu, faciální paralýzu, faciální parézu
d zahrnuje mimo jiné také extrasystoly a sinusovou tachykardii
e zahrnuje erytém, generalizovaný erytém, plantární erytém
f zahrnuje exfoliativní dermatitidu, exfoliace kůže, exfoliativní vyrážku
g zahrnuje myalgii, únavu svalů, poškození svalů, svalové spasmy, svalovou slabost
h zahrnuje dysfunkci levé komory, sníženou ejekční frakci, srdeční selhání a abnormální ejekční frakci
i zahrnuje hemoragii v různých lokalizacích včetně mozkové
j zahrnuje mimo jiné také plicní embolii, hlubokou žilní trombózu, embolii, tromboflebitidu,
superficiální tromboflebitidu a trombózu
k zahrnuje kolitidu, ulcerózní kolitidu, enterokolitidu a proktitidu
l zahrnuje myalgii, svalovou slabost, svalové spasmy, poškození svalů, myopatii, myositidu
m zahrnuje mimo jiné také retenci tekutin, periferní edém a lokalizovaný edém

Při podávání enkorafenibu v dávce 300 mg jednou denně v kombinaci s binimetinibem v dávce 45 mg
dvakrát denně sloučené populaci Combo 450 u následujících nežádoucích účinků: anemie, periferní neuropatie,
hemoragie, hypertenze, pruritus časté
Popis vybraných nežádoucích účinků

Kožní malignity
Kožní spinocelulární karcinom
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byl u 3,3 % pacientů keratoakantomů. Medián doby do prvního výskytu nežádoucí příhody cuSCC 6,5 měsíce
Ve sloučené populaci enkorafenib 300 byl cuSCC hlášen u 7,4 % studii fáze III cuSCC
Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byl pozorován cuSCC včetně
keratoakantomu u 1,4 % u těchto 3 pacientů 0,5; 0,6 a 3,6 měsíce.

Nový primární melanom
Melanom
Ve sloučené populaci enkorafenib 300 se nové primární melanomy vyskytly u 4,1 % pacientů přičemž stupeň 1 byl hlášen u 1,4 %
Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem se nové primární melanomy
vyskytly u 1,9 % 0,9 %
Oční účinky
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byla hlášena uveitida u 4,4 % Poruchy zraku zahrnující rozmazané vidění a snížení zrakové ostrosti se vyskytly u 21,5 % pacientů. Uveitida a poruchy zraku byly obecně reverzibilní.
Výskyt RPED byl zaznamenán u 29,6 % stupeň 3 byl zaznamenán u 1,8 %
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byl výskyt RPED ve skupině Combo 300 pozorován u 12,5 %

Dysfunkce levé komory
Při podávání enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem pacientům s melanomem byla hlášena LVD

Hemoragie
Melanom
Hemoragické účinky byly pozorovány u 17,9 % Většina těchto nežádoucích účinků byla stupně 1 nebo 2 pacientů bylo zapotřebí dávku snížit nebo přerušit léčbu důvodem pro ukončení léčby u 1,1 % hematurie u 3,3 % u 2,9 % souběžným multiorgánovým selháním, které bylo příčinou úmrtí.
Krvácení do mozku bylo hlášeno u 1,5 % všem uvedeným účinkům došlo v souvislosti s výskytem nových metastáz v mozku nebo s jejich
progresí.

Ve studii CMEK162B2301-část 2 byl výskyt hemoragie ve skupině Combo 300 pozorován u 6,6 %

Kolorektální karcinom
Hemoragické příhody byly pozorovány u 21,3 % v kombinaci s cetuximabem; u 1,4 % Přerušení léčby nebo snížení dávky bylo zapotřebí u 1,9 % Nejčastější hemoragické příhody zahrnovaly epistaxi u 6,9 %
Hypertenze
Při podávání enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem pacientům s melanomem byla hlášena
hypertenze
Venózní tromboembolismus
Při podávání enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem pacientům s melanomem byl hlášen VTE bod 4.8 SmPC binimetinibu
Pankreatitida
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 bylo hlášeno většinou asymptomatické zvýšení pankreatických
enzymů. Zvýšení amylázy bylo hlášeno u 3,3 % pacientů. Pankreatitida byla zjištěna u 0,7 % účinek stupně 3. Pankreatitida vedla k přerušení léčby u 1/274
Kolorektální karcinom
V populaci léčené enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byla u 1 pacienta hlášena pankreatitida stupně 3 se zvýšením lipázy a amylázy, což vedlo k přerušení léčby.

Dermatologické účinky
Vyrážka
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 se vyrážka vyskytla u 19,7 % lehký průběh, stupeň 3 nebo 4 byl hlášen u 0,7 % vyrážky došlo u 1/274 pacientů pacientů.

Ve sloučené populaci enkorafenib 300 byla vyrážka hlášena u 43,3 % měla lehký průběh, stupeň 3 nebo 4 byl hlášen u 4,6 % vyrážky došlo u 1/217 pacientů
Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byla vyrážka hlášena
u 30,6 % pacientů
Syndrom palmoplantární erytrodysestezie Melanom
PPES byl hlášen u 6,2 % účinky PPES byly buď stupně 1 dávky došlo u 1,1 %
Ve skupině Combo 300 v části 2 pivotní studie byl PPES pozorován u 3,9 % u 0,4 % pacientů
Ve sloučené populaci enkorafenib 300 byl PPES hlášen u 51,6 % většinou lehký až středně těžký: stupeň 1 u 12,4 % a stupeň 3 u 12,4 % pacientů a k přerušení léčby nebo k úpravě dávky došlo u 23,0 %
Kolorektální karcinom
V populaci léčené enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byl PPES hlášen u 5,1 %
pacientů. Účinky stupně 2 byly hlášeny u 0,9 % Nebylo zapotřebí přerušovat léčbu, upravovat dávku ani ukončovat léčbu.

Akneiformní dermatitida
Melanom
Při podávání enkorafenibu spolu s binimetinibem byla hlášena akneiformní dermatitida
Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem se vyskytla akneiformní
dermatitida u 33,3 % stupně 2 pacientů. Nebylo hlášeno žádné ukončení léčby. Akneiformní dermatitida byla obecně reverzibilní.

Fotosenzitivita
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byla pozorována fotosenzitivita u 4,0 % těchto nežádoucích účinků byla stupně 1 až 2, stupeň 3 byl hlášen u 0,4 % v žádném případě nedošlo k ukončení léčby. K přerušení léčby nebo úpravě dávky došlo u 0,4 %

Ve sloučené populaci enkorafenib 300 byla fotosenzitivita pozorována u 4,1 % Všechny nežádoucí účinky byly stupně 1-2. V žádném z těchto případů nebylo zapotřebí ukončit
léčbu, přerušit léčbu ani upravovat dávku.

Faciální paréza
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 se faciální paréza vyskytla u 0,7 % léčby nebo úpravě dávky došlo u 0,4 %
Ve sloučené populaci enkorafenib 300 byla faciální paréza pozorována u 7,4 % Většina nežádoucích účinků byla lehká až středně těžká: stupeň 1 u 2,3 % faciální parézy byl 0,3 měsíce u 0,9 % u 3,7 %
Zvýšení CK a rhabdomyolýza
Při podávání enkorafenibu spolu s binimetinibem pacientům s melanomem bylo hlášeno zvýšení CK
a rhabdomyolýza
Porucha funkce ledvin
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 bylo zaznamenáno lehké, většinou asymptomatické, zvýšení
kreatininu stupně 1 u 6,2 % 0,7 % u 3,3 % o stupeň 3 nebo 4. Po přerušení léčby, rehydrataci a dalších obecných podpůrných opatřeních bylo
selhání ledvin reverzibilní.

Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem bylo hlášeno zvýšení
kreatininu v krvi u 2,8 % případě byl účinek stupně 4. Případy selhání ledvin byly stupně 3 nebo 4 a byly hlášeny jako akutní
poškození ledvin u 1,9 %
Abnormální laboratorní výsledky jaterních testů
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byly hlášeny abnormální laboratorní výsledky testů jaterních funkcí
s incidencemi:
• zvýšení aminotransferáz: 15,7 % • zvýšení GGT: 14,6 %
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla incidence abnormálních výsledků jaterních testů ve skupině
Combo 300 následující:
• zvýšení aminotransferáz: 13,2 % • zvýšení GGT: 14,0 %
Kolorektální karcinom
Incidence zvýšení aminotransferáz u pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci
s cetuximabem byla 8,8 %
Gastrointestinální poruchy
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byl pozorován průjem u 38 % a k přerušení léčby nebo k úpravě dávky u 4,4 % pacientů.
Zácpa se vyskytla u 24,1 % u 27,4 % vyskytlo u 28,1 %
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 pozorována nauzea u 27,2 % pacientů; u 1,6 % pacientů z toho stupeň 3 byl hlášen u 0,4 % z toho stupeň 3 byl hlášen u 1,6 %
Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byl pozorován průjem
u 38,4 % ukončení léčby u 0,5 %
Bolest břicha byla hlášena u 36,6 % pacientů. Nauzea se vyskytla u 38,0 % u 1,4 %
Gastrointestinální poruchy byly obvykle standardně léčeny.

Anemie
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byla hlášena anemie u 19,7 % pacientů mělo anemii stupně 3 nebo 4. U žádného pacienta nebylo nutné kvůli anemii ukončit léčbu,
u 1,5 %
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 pozorována anemie u 9,7 % pacientů; u 2,7 % pacientů
Bolest hlavy
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byla hlášena bolest hlavy u 21,5 % pacientů byla bolest hlavy stupně 3.

Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 hlášena bolest hlavy u 12,1 % pacientů; u 0,4 % pacientů
Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem se vyskytla bolest hlavy
u 20,4 %
Únava
Melanom
Ve sloučené populaci Combo 450 byla hlášena únava u 43,8 % pacientů byla únava stupně 3.

Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 hlášena únava u 33,5 % pacientů; u 1,6 % pacientů
Kolorektální karcinom
U pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byla hlášena únava u 56,9 %

Zvláštní populace

Starší pacienti
Melanom
Skupina Combo 450 mladšími pacienty nebyly celkově pozorovány žádné rozdíly v účinnosti ani bezpečnosti.
Pacienti ve věku ≥65 let nezaznamenali častější nežádoucí účinky než mladší pacienti.

Kolorektální karcinom
Ve skupině pacientů léčených enkorafenibem 300 m≥75 let. Nejčastější nežádoucí účinky, hlášené s vyšší incidencí u pacientů ve věku ≥ 65 let oproti
pacientům ve věku <65 let, zahrnovaly zvracení, bolest končetin a závratě.

V populaci s melanomem ani v populaci s kolorektálním karcinomem nebylo možné kvůli velmi
malému počtu pacientů ve věkové podskupině ≥ 75 let hodnotit rozdíl v incidenci nežádoucích účinků
srovnáním s pacienty ve věku <75 let.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Při dávkách enkorafenibu 600 až 800 mg jednou denně byla u 3 ze 14 pacientů pozorována porucha
funkce ledvin dávkování, kdy pacient požil dávku 600 mg enkorafenibu dvakrát během jednoho dne 1200 mgvidění; všechny uvedené nežádoucí účinky se následně upravily.

Léčba

V případě předávkování neexistuje žádná specifická léčba.
Protože se enkorafenib středně silně váže na plazmatické proteiny, hemodialýza nebude při léčbě
předávkování pravděpodobně účinná. Žádné antidotum enkorafenibu není známo. Pokud dojde
k předávkování, má být léčba enkorafenibem ukončena a musí se monitorovat renální funkce
a nežádoucí účinky. Dle potřeby se má zavést symptomatické léčba a podpůrná péče.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EC03

Mechanismus účinku

Enkorafenib je silný a vysoce selektivní ATP-kompetitivní inhibitor malé molekuly kinázy RAF.
Zjištěné hodnoty IC50 0,35 nM pro BRAF V600E, 0,47 nM pro BRAF a 0,30 nM pro CRAF. Poločas disociace enkorafenibu
byl >30 hodin a projevil se prodlouženou inhibicí pERK. Enkorafenib suprimuje signální dráhu
RAF/MEK/ERK v nádorových buňkách exprimujících několik mutovaných forem kinázy BRAF
V600E, D a K a růst buněk kolorektálního karcinomu s mutací V600E in vitro a in vivo. V buňkách
exprimujících divoký typ genu BRAF nemá enkorafenib inhibiční účinek na signální dráhu
RAF/MEK/ERK.

Kombinace s binimetinibem
Enkorafenib i binimetinib má za následek vyšší protinádorovou aktivitu.
Kombinace enkorafenibu a binimetinibu také bránila projevům rezistence na léčbu u xenotransplantátů
lidských melanomových buněk s BRAF V600E mutací in vivo.

Kombinace s cetuximabem
Bylo zjištěno, že jedním z hlavních mechanismů rezistence CRC s mutací BRAF vůči inhibitorům
RAF je reaktivace EGFR v důsledku přemostění signální transdukce prostřednictvím BRAF.
Kombinace inhibitoru BRAF, např. enkorafenibu, a látek působících na EGFR, jako je např.
cetuximab, prokázala v neklinických modelech lepší protinádorový účinek.

Klinická účinnost a bezpečnost

Neresekovatelný nebo metastazující melanom s mutací BRAF VBezpečnost a účinnost enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem byla hodnocena v multicentrické,
otevřené, klinické studii fáze III s 2 částmi, s randomizací byla prováděna u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací
BRAF V600 E nebo K histologicky potvrzený kožní nebo neurčený primární melanom; pacienti s uveálním nebo mukózním
melanomem byli ze studie vyloučeni. Byla povolena předchozí adjuvantní terapie a jedna předchozí
imunoterapie z důvodu neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění.
Dřívější léčba inhibitory BRAF/MEK nebyla povolena.

Studie CMEK162B2301, část V části 1 byli pacienti ve studii randomizováni do skupiny léčené enkorafenibem v dávce 450 mg
perorálně jednou denně a binimetinibem v dávce 45 mg perorálně dvakrát denně n = 192n = 194v textu uváděna jako Vem, n = 191toxicity. Randomizace byla stratifikována podle stadia dle kritérií AJCC kritérií ECOG neresekovatelného nebo metastazujícího onemocnění
Primárním cílem účinnosti byla doba přežití bez progrese vemurafenibu hodnocená zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením review committee, BIRCzkoušejícího450 oproti Enco 300. Další sekundární cílové parametry účinnosti porovnávaly Combo 450 buď
s vemurafenibem nebo s Enco 300 a zahrnovaly celkovou dobu přežití hodnocením zkoušejícího.

Medián věku pacientů byl 56 let pacientů měla na začátku léčby ECOG status 0. Většina pacientů měla metastazující onemocnění
laktátdehydrogenázy orgány a 3,5 % pacientů měla metastázy v mozku. Dvacet sedm pacientů checkpoint inhibitory metastazujícího onemocnění léčbou
Medián doby expozice byl 11,7 měsíce u pacientů ve skupině Combo 450; 7,1 měsíce u pacientů
v Enco 300 a 6,2 měsíce u pacientů léčených vemurafenibem. Medián RDI ve skupině Combo 450 byl 100 % pro enkorafenib a 99,6 % pro binimetinib; medián RDI v Enco byl 86,2 % a u vemurafenibu 94,5 %.

Část 1 studie CMEK162B2301 prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů léčených ve
skupině Combo 450 oproti pacientům léčeným vemurafenibem. Tabulka 6 a obrázek 1 shrnují PFS a
další výsledky účinnosti na základě centrálního zaslepeného nezávislého radiologického hodnocení
dat.

Výsledky účinnosti na základě hodnocení zkoušejícího byly v souladu s nezávislým centrálním
hodnocením. Nestratifikovaná analýza podskupin prokázala číselný odhad ve prospěch Combo 450,
včetně LDH na začátku léčby, stavu výkonnosti dle ECOG a stadia dle AJCC.

Tabulka 6: Studie CMEK162B2301, část 1: Výsledky doby přežití bez progrese a potvrzené
objektivní míry odpovědi
Enkorafenib +
binimetinib
n = Enkorafenib
n = Vemurafenib
n = Ke dni: 19. května PFS Počet příhod 98 Medián, měsíce
14,9,7,HRa Hodnota p 0,54 <0,HRNominální hodnota p
0,68 〬〰 
HRa Hodnota p 0,75 〬〵㄀ 
Potvrzené celkové odpovědi 
Celková četnost odpovědi, n ⠀95% CI121 98 77 CR, n PR, n SD, n DCR, n 177 163 ⠀㠴Ⰰ〩 
Trvání odpovědi Medián, měsíce 
ᆭⰀ㘀 
14,12,Aktualizovaná analýza ke dni: 7. listopadu PFS onemocnění113 Medián, měsíce
14.9.7.HRNominální hodnota p 
0,51 <0,HRNominální hodnota p 
0, 
HRNominální hodnota p 
0,77 0, 
pouze pacientů bez cílových lézí, kteří nedosáhli CR nebo měli PDestimable= částečná odpověď; SD a poměr rizik na základě stratifikovaného Coxova proporčního modelu rizik
b p hodnota log-rank testu
Obrázek 1 Studie CMEK162B2301, část 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese


V interim analýze OS ve studii CMEK162B2301, část 1 statisticky významné zlepšení OS v Combo 450 oproti vemurafenibu V každé léčebné skupině dostával obdobný podíl pacientů následnou léčbu ovlivňující kontrolní bod
imunitní reakce tzv. checkpoint inhibitory, především pembrolizumabem, nivolumabem a
ipilimumabem
Tabulka 7: Studie CMEK162B2301, část 1: Výsledky interim analýzy celkového přežití
Enkorafenib +
binimetinib n = Enkorafenib
n = Vemurafenib
n = OS
Počet případů Medián, měsíce
33,23,16,Doba přežití po 12 měsících
75,5 %
74,6 %
63,1 %
Doba přežití po 24 měsících
57,6 %
49,1 %
43,2 %
HR Hodnota p 0,61 <0,
HR Hodnota p 0,81 0,

Obrázek 2 Studie CMEK162B2301, část 1: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití




Kvalita života Pro hodnocení výsledků hlášených pacientem FACT-M EORTC EuroQoL-5 Dimension-5 Level stavem, funkčnost, příznaky melanomu a nežádoucí účinky spojené s léčbou.
Podle FACT-M a EORTC QLQ-C30 došlo u pacientů ve skupině Combo 450 k 10% definitivnímu
zhoršení signifikantně později než v ostatních léčebných skupinách. Medián doby do 10%
definitivního zhoršení ve skórovacím systému FACT-M nebyl ve skupině Combo 450 dosažen a ve
skupině léčené vemurafenibem činil 22,1 měsíce 0,29; 0,72obdobné výsledky.
Při každé z návštěv hlásili pacienti ve skupině Combo 450 buď nezměněný stav, nebo mírné zlepšení
průměrné změny od výchozích hodnot v dotazníku EQ-5D-5L, zatímco pacienti léčení vemurafenibem
nebo enkorafenibem hlásili při každé návštěvě zhoršení Hodnocení změny skóre v čase mělo stejný trend jako v EORTC QLQ-C30 a FACT-M návštěvách
Studie CMEK162B2301, část 2:
Část 2 studie CMEK162B2301 byla zaměřena na kombinaci enkorafenibu s binimetinibem, resp. na
hodnocení přínosu binimetinibu.
PFS při podávání enkorafenibu v dávce 300 mg perorálně jednou denně v kombinaci s binimetinibem
v dávce 45 mg perorálně dvakrát denně Enco 300 randomizováni všichni pacienti v části 1.

Předběžná data z části 2 ke dni 9. listopadu 2016 ukázala, že po přidání binimetinibu do kombinace se
zlepšil medián PFS na odhadovanou hodnotu 12,9 měsíce 9,2 měsíce Podobné výsledky byly získány v hodnocení zkoušejících.
Hodnoty ORR potvrzené BIRC byly 65,9 % 44,3; 56,4[95% CI: 9,3; 15,1] pro Combo 300 a 12,9 měsíce [95% CI: 8,9; 15,5] pro Enco 300. Medián trvání
léčby byl delší v Combo 300
Elektrofyziologie srdce
V analýze bezpečnosti sloučených dat ze studií byla incidence nového výskytu prodloužení
QTcF >500 ms 0,7 % a 2,5 % hodnotám před léčbou bylo pozorováno u 4,9 % binimetinibem a u 3,4 %
Metastazující kolorektální karcinom s mutací BRAF V600E – Studie ARRAY-818-Enkorafenib v kombinaci s cetuximabem byl hodnocen v randomizované, aktivně kontrolované,
otevřené, multicentrické klinické studii mít metastazující kolorektální karcinom s mutací BRAF V600E s progresí po 1 nebo 2 dřívějších
léčebných režimech. Pacienti zařazení do studie byli vhodní pro léčbu cetuximabem dle místních
schválených postupů s ohledem na RAS status nádoru. Předchozí podávání inhibitorů RAF, inhibitorů
MEK nebo inhibitorů EGFR nebylo povoleno. Při randomizaci byli pacienti stratifikováni na základě
výkonnostního stavu dle ECOG irinotekanu a cetuximabu.

Celkem 665 pacientů bylo randomizováno denně v kombinaci s cetuximabem dávkovaným v souladu s jeho schváleným SmPC do skupiny s enkorafenibem 300 mg perorálně v kombinaci s binimetinibem 45 mg perorálně dvakrát
denně a s cetuximabem dávkovaným v souladu s jeho schváleným SmPC skupiny s cetuximabem, n = 221
Parametry účinnosti zahrnující celkové přežití hodnoceny zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením 300 mg v kombinaci s cetuximabem oproti kontrolní skupině. Ostatní parametry účinnosti jsou shrnuty
níže v tabulce 8.

Medián věku pacientů byl 61 let procent pacientů mělo ECOG status 0 a 51 % dříve dostávalo irinotekan. Celkem 46,8 % pacientů
mělo na začátku studie nádorem zasažené alespoň 3 orgány.
Medián doby expozice u pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byl
3,2 měsíce; u pacientů léčených irinotekanem/cetuximabem nebo FOLFIRI/cetuximabem ramenocetuximabu byl medián RDI V kontrolním ramenu byl medián RDI 85,4 % u cetuximabu, 75,7 % u irinotekanu; v podskupině
pacientů léčených kyselinou folinovou byl medián RDI 75,2 % a u 5-FU 75 %.

Enkorafenib 300 mg v kombinaci s cetuximabem vykazoval oproti kontrolní skupině statisticky
významné zlepšení v OS, ORR a PFS. Výsledky účinnosti shrnuje tabulka 8 a obrázky 3 a 4.

Výsledky účinnosti dle hodnocení zkoušejícího byly v souladu s nezávislým centrálním hodnocením.

Tabulka 8: Studie ARRAY-818-302: výsledky účinnosti

Enkorafenib s cetuximabem Irinotekan s cetuximabem nebo
FOLFIRI s cetuximabem skupinaVýsledky ke dni: 11. února 2019 2Počet pacientůa 220 Počet příhod Medián, měsíce CI8,4 HR kontrolní skupinaHodnota pb,c
0,60
0, 
Medián doby sledování
po léčbě, měsíce
㜬㘠 
 
7,2  
 
ORR Počet pacientůORR n 23 Hodnota pb,d,g <0,0001CR, n PR, n SD, n DCR, n 84 33 PFS Počet pacientůa 220 Počet příhod Medián PFS, měsíce
4,2 HR Hodnota pb,d
0,40 < 0,0001  
 
Aktualizovaná analýza, výsledky ke dni: 15. srpna OS 
Počet pacientůMedián, měsíce 9,3 HR kontrolní skupinaHodnota pb,d,h
0,61  
<0,
Medián doby sledování
po léčbě, měsíce
12, 
12,9  
 
ORR Počet pacientů43 㐠⠀ㄬ㠩 
CR, n PR, n SD, n DCR, n 167 69 PFS Počet pacientůMedián PFS, měsíce
4,㄀ⰵ 
HR 0,44 <0,
䌀celkové přežití; PR DCR týká se pouze pacientů s neměřitelnou nemocí, kteří nedosáhli CR nebo měli PDa Randomizovaná fáze 3, kompletní sada analýz
b Stratifikováno při randomizaci podle ECOG PS, zdroje cetuximabu a dřívějšího použití irinotekanu
c Opakovaný CI odvozen použitím Lan DeMets O’Brien-Flemingovy hranice ve spojení s pozorovanou částí
informací při interim analýze
d 1-stranná
e Mezi prvními 331 randomizovanými pacienty
f Clopperova-Pearsonova metoda
g Cochran Mantel-Haenszelův test
h Nominální hodnota p
Obrázek 3: Studie ARRAY-818-302: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití dni: 11. února 2019


Obrázek 4: Studie ARRAY-818-302: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití dni: 15. srpna 2019



Elektrofyziologie srdce
V analýze bezpečnosti ve fázi 3 byla incidence nových prodloužení QTcF o více než 500 ms 3,2 % než 60 ms oproti hodnotám před léčbou bylo pozorováno u 8,8 % enkorafenibem + cetuximabem
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s enkorafenibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s melanomem u dětí viz bod 4.2
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s enkorafenibem u všech podskupin pediatrické populace s kolorektálním karcinomem o použití u dětí viz bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika enkorafenibu byla studována u zdravých subjektů a pacientů se solidními tumory,
včetně pokročilých a neresekovatelných forem nebo metastazujícího kožního melanomu s mutací
BRAF-V600E nebo K, a u dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mutací
BRAF V600E. Po jednorázovém podání i po opakovaných dávkách byla farmakokinetika
enkorafenibu přibližně lineární. Po opakovaných dávkách podávaných jednou denně bylo dosaženo
rovnovážného stavu během 15 dní. Hodnota poměru akumulace přibližně 0,5 je pravděpodobně
důsledkem autoindukce CYP3A4. Variabilita AUC mezi subjekty nádory se pohybovala v rozsahu 12,3 % až 68,9 %.

Absorpce

Po perorálním podání je enkorafenib rychle absorbován s mediánem Tmax v rozsahu 1,5 až 2 hodiny.
Po jednorázové perorální dávce 100 mg [14C] značeného enkorafenibu zdravým subjektům se
absorbovalo nejméně 86 % dávky enkorafenibu. Podání jednorázové dávky 100 mg enkorafenibu
spolu s vysoce tučným, vysoce kalorickým jídlem snížilo Cmax o 36 %, zatímco AUC zůstala beze
změn. Studie lékových interakcí u zdravých subjektů ukázala, že v přítomnosti látky ovlivňující pH
v žaludku
Distribuce

Enkorafenib se středně silně dávce 100 mg [14C] značeného enkorafenibu zdravým dobrovolníkům je průměrná hodnota poměru koncentrace v krvi / v plazmě 0,58
Biotransformace

Po jednorázové perorální dávce 100 mg [14C] značeného enkorafenibu zdravým subjektům bylo
zjištěno, že hlavní cestou clearance enkorafenibu je metabolismus radioaktivitymetabolické dráhy zahrnují hydroxylaci, karbamátovou hydrolýzu, nepřímou glukuronidaci a vznik
konjugátu s glukózou.

Eliminace

Po jednorázové perorální dávce 100 mg [14C] značeného enkorafenibu zdravým subjektům byla
radioaktivita vylučována rovnoměrně ve stolici a v moči radioaktivity vyloučeno ve formě enkorafenibu. Průměrná enkorafenibu byla 27,9 l/h 6,32 h
Interakce s léčivými přípravky

Mezi enkorafenibem a cetuximabem nebyla pozorována žádná léková interakce.

Účinek enzymů CYP na enkorafenib
Enkorafenib je metabolizován CYP3A4, CYP2C19 a CYP2D6. Hlavním enzymem podílejícím se na
celkové oxidační clearance enkorafenibu v jaterních mikrozomech u člověka in vitro je CYP3A
Účinek enkorafenibu na substráty CYP
Experimenty in vitro naznačují, že enkorafenib je poměrně silným reverzibilním inhibitorem
UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 a CYP3A4/5, a inhibitorem CYP3A4 v závislosti na čase. V lidských
primárních hepatocytech indukoval enkorafenib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 a CYP3A4. Simulace
současného podávání 450 mg enkorafenibu se substráty CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a
CYP2D6 v den 1 a v den 15 neukázala žádné klinicky relevantní interakce. Pro současné podávání se
substráty CYP3A4 a UGT1A1, které podléhají extrakci ve střevě, se očekávají mírné až středně silné
interakce. I když je binimetinib substrátem UGT1A1, nepodléhá extrakci ve střevě a proto se žádné
DDI s enkorafenibem neočekávají. Při současném podávání enkorafenibu s binimetinibem nebyly
klinicky pozorovány žádné rozdíly v expozici.

Účinek transportních proteinů na enkorafenib
Bylo zjištěno, že enkorafenib je substrátem transportérů glykoproteinu P pravděpodobně nemá klinicky důležité důsledky ve smyslu zvýšení koncentrace enkorafenibu, protože
enkorafenib sám vykazuje vysokou vnitřní permeabilitu. Podíl několika rodin transportních proteinů,
které transportují substráty do buňky OATPB1jaterní „uptake“ transportéry se na distibuci enkorafenibu do primárních lidských hepatocytů
nepodílejí.

Účinek enkorafenibu na transportní proteiny
Opakované podávání enkorafenibu v dávce 450 mg jednou denně a binimetinibu v dávce 45 mg
dvakrát denně s jednorázovou dávkou rosuvastatinu hodnotu Cmax rosuvastatinu 2,7násobně a hodnotu AUC 1,6násobně, což naznačuje mírnou inhibici
transportérů OATP1B1, OATP1B3 a/nebo BCRP.
In vitro enkorafenib inhiboval transportér OCT1 v játrech, není však pravděpodobné, že by tato
inhibice byla klinicky účinná. Na základě studií in vitro existuje potenciál enkorafenibu inhibovat
transportéry OCT2, OAT1, OAT3 v ledvinách v klinických koncentracích. Kromě toho může
enkorafenib v očekávaných klinických koncentracích inhibovat P-gp ve střevě.

Zvláštní populace

Věk
Na základě populační farmakokinetické analýzy byl věk shledán signifikantní nezávislou proměnnou
rozsahu těchto změn a vysoké variability je jejich klinický význam nepravděpodobný a u starších osob
proto není nutné upravovat dávkování.

Pohlaví
Na základě populační farmakokinetické analýzy není pohlaví signifikantní modelovou kovariátou pro
clearance ani distribuční objem. Proto se neočekávají velké změny expozice enkorafenibu v závislosti
na pohlaví.

Tělesná hmotnost
Na základě populační farmakokinetické analýzy byla tělesná hmotnost shledána signifikantní
modelovou kovariátou pro clearance a distribuční objem. Kvůli malému rozsahu změn clearance
a vysoké variabilitě predikovaného modelového distribučního objemu je však nepravděpodobné, že by
měla tělesná hmotnost klinicky významný vliv na expozici enkorafenibu.

Rasa
Mezi farmakokinetikou enkorafenibu u asijské a neasijské populace nejsou žádné klinicky významné
rozdíly. Pro hodnocení potenciálních rozdílů v expozici enkorafenibu u jiných ras nebo etnik nejsou
k dispozici dostatečné údaje.

Porucha funkce jater
Výsledky klinické studie zaměřené na poruchy funkce jater indikovaly o 25 % vyšší celkové expozice
enkorafenibu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater s normální funkcí jater. V důsledku došlo k 55% nárůstu expozice nenavázanému enkorafenibu.
U pacientů se středně těžkou nebyla farmakokinetika enkorafenibu klinicky hodnocena. Vzhledem k tomu, že enkorafenib je
primárně metabolizován a eliminován v játrech, může být podle modelování PBPK u pacientů se
středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater zvýšení expozice podstatnější, než u pacientů s lehkou
poruchou funkce jater. U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater nelze vydat
doporučení pro dávkování
Porucha funkce ledvin
Enkorafenib podléhá renální eliminaci jen minimálně. Formální studie, která by hodnotila vliv
poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku enkorafenibu, nebyla provedena.
V populační farmakokinetické analýze nebyl pozorován žádný evidentní trend Cl/F enkorafenibu
u pacientů s lehkou 59 ml/min/1,73 m2≥ 90 ml/min/1,73 m2malý pokles Cl/F funkce ledvin nebyla farmakokinetika enkorafenibu studována.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 4týdenní a 13týdenní studii toxicity u potkanů byly zaznamenány klinické známky jako pokles
tělesné hmotnosti, zmenšení hmotnosti nadvarlat a prostaty a mikroskopické nálezy na varlatech,
nadvarlatech, žaludku a kůži. Po 4týdenním zotavovacím období byly tyto nálezy částečně
reverzibilní. V 13týdenní studii toxicity u potkanů byly navíc zaznamenány reverzibilní klinické
patologické změny při dávkách ≥ 100 mg/kg/den. Ve 4týdenní studii nebylo možné stanovit žádnou
NOAEL. NOAEL určená ve 13týdenní studii představovala více než 10násobek terapeutické expozice
u člověka.

Ve 4týdenní a 13týdenní studii toxicity u opic se ojediněle/sporadicky vyskytovaly epizody zvracení,
průjmu a oční léze při dávkách mírně převyšujících terapeutické expozice u člověka. Oční léze byly
částečně reverzibilní a byly způsobeny oddělením nebo odchlípením mezi vnějšími vrstvami tyčinek
a čípků a pigmentovým epitelem sítnice ve fovee v centrální části makuly. Toto pozorování bylo
obdobné nálezům popisovaným u člověka jako centrální serózní chorioretinopatie nebo centrální
serózní retinopatie.

Enkorafenib nebyl genotoxický.
Pro enkorafenib nebyly provedeny studie zkoumající vliv na fertilitu. V 13týdenní toxikologické studii
u potkanů vedlo podávání enkorafenibu v dávce 6 mg/kg/den expozici u člověka při terapeutickém dávkovánídegenerací a oligospermií. V 13týdenní studii byla pozorována částečná reverzibilita při nejvyšší
dávce
Ve studii embryofetálního vývoje u potkanů enkorafenib indukoval fetotoxicitu s nižší fetální
hmotností a opožděním vývoje skeletu.
Ve studii embryofetálního vývoje u králíků enkorafenib indukoval fetotoxicitu s nižší fetální
hmotností a přechodnými změnami vývoje skeletu. U některých fetů byla pozorována dilatace
aortálního oblouku.

V in vitro testu 3T3 in vivo enkorafenib nepůsobil jako senzibilizátor. Tato data celkově vypovídají o riziku fototoxického
potenciálu enkorafenibu a minimálním riziku senzibilizace při podávání terapeutických dávek
pacientům.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Kopovidon Poloxamer Mikrokrystalická celulóza Kyselina jantarová Krospovidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Tobolka

Želatina Oxid titaničitý Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý Černý oxid železitý
Potiskový inkoust

Šelak Černý oxid železitý Propylenglykol
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Braftovi 50 mg tvrdé tobolky


Balení obsahuje 28x1 nebo 112x1 tvrdou tobolku v polyamid/Al/PVC/Al/PET/papírových
perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Braftovi 75 mg tvrdé tobolky

Balení obsahuje 42x1 nebo 168x1 tvrdou tobolku v polyamid/Al/PVC/Al/PET/papírových
perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Braftovi 50 mg tvrdé tobolky

EU/1/18/1314/001 28x1 tvrdá tobolka
EU/1/18/1314/003 112x1 tvrdá tobolka

Braftovi 75 mg tvrdé tobolky

EU/1/18/1314/002 42x1 tvrdá tobolka
EU/1/18/1314/004 168x1 tvrdá tobolka


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. září Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

























PŘÍLOHA II


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION
Site Progipharm, rue du Lycée
45500 GIEN
Francie




B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho
registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti
farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Braftovi 50 mg tvrdé tobolky
encorafenibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje encorafenibum 50 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 x 1 tvrdá tobolka
112 x 1 tvrdá tobolka


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/18/1314/001 28x1 tvrdá tobolka
EU/1/18/1314/003 112x1 tvrdá tobolka


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

braftovi 50 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Braftovi 50 mg tobolky
encorafenibum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pierre Fabre Médicament


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Braftovi 75 mg tvrdé tobolky
encorafenibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje encorafenibum 75 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

42 x 1 tvrdá tobolka
168 x 1 tvrdá tobolka


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/18/1314/002 42x1 tvrdá tobolka
EU/1/18/1314/004 168x1 tvrdá tobolka


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

braftovi 75 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Braftovi 75 mg tobolky
encorafenibum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pierre Fabre Médicament


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Braftovi 50 mg tvrdé tobolky
Braftovi 75 mg tvrdé tobolky

encorafenibum



Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Braftovi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Braftovi užívat
3. Jak se přípravek Braftovi užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Braftovi uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Braftovi a k čemu se používá


Přípravek Braftovi je protinádorový lék, který obsahuje léčivou látku enkorafenib. V důsledku změn
působí na bílkoviny vznikající z takto pozměněného genu BRAF.

V kombinaci s dalším lékem obsahujícím binimetinib se používá k léčbě dospělých pacientů s kožním
nádorem zvaným melanom,
- který má určitou změnu - a který se již rozšířil do dalších částí těla, nebo jej nelze chirurgicky odstranit.
Pokud se přípravek Braftovi používá v kombinaci s binimetinibem, který působí na další bílkoviny
podporující růst nádoru, kombinace obou léků zpomaluje nebo zastavuje růst nádoru.

Přípravek Braftovi se také používá v kombinaci s dalším lékem, cetuximabem, k léčbě dospělých
pacientů s určitým typem nádoru tlustého střeva,
- který má určitou změnu - a který se rozšířil do dalších částí těla u pacientů, kteří byli již dříve léčeni jinými
protinádorovými léky.
Pokud se přípravek Braftovi používá v kombinaci s cetuximabem označovanou jako receptor epidermálního růstového faktoru nachází na povrchu určitého typu nádorových buněkrůst nádoru.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Braftovi užívat

Před zahájením léčby lékař provede vyšetření ke stanovení mutace v genu BRAF.

Protože se má přípravek Braftovi používat k léčbě melanomu v kombinaci s binimetinibem, přečtěte
si příbalovou informaci binimetinibu stejně pečlivě, jako tuto příbalovou informaci.

Protože se má přípravek Braftovi používat k léčbě nádoru tlustého střeva v kombinaci s cetuximabem,
přečtěte si příbalovou informaci cetuximabu stejně pečlivě, jako tuto příbalovou informaci.

Neužívejte přípravek Braftovi
- jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Braftovi se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou o všech
svých zdravotních problémech, především pokud máte některé z následujících onemocnění:
- problémy se srdcem včetně změn elektrické aktivity srdce - problémy s krvácením nebo v případě, že užíváte léky, které mohou krvácení zapříčinit
- problémy s očima
- problémy s játry nebo ledvinami

Informujte svého lékaře, pokud jste již někdy měltlustého střeva, protože přípravek Braftovi může zhoršit stav některých druhů nádorů.

Ihned informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud při užívání tohoto přípravku
zaznamenáte:
- Problémy se srdcem: Pokud se přípravek Braftovi užívá spolu s binimetinibem, může se zhoršit
činnost Vašeho srdce ve smyslu změny elektrické aktivity srdce, tzv. prodloužení QT intervalu,
nebo se mohou zhoršit srdeční problémy, které už máte. Před léčbou a po léčbě uvedenými léky
lékař provede testy, kterými zkontroluje, že Vaše srdce pracuje správně. Informujte neodkladně
lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli problémy se srdcem, např. závrať, únavu, točení hlavy,
zkrácený dech, pokud pociťujete bušení srdce, zrychlený tep nebo nepravidelnou činnost srdce,
nebo pokud máte otoky nohou.

- Problémy s krvácením: Přípravek Braftovi může způsobit vážné problémy s krvácením.
Informujte neodkladně lékaře, pokud se u Vás objeví jakékoli známky krvácení, jako je
vykašlávání krve, krevních sraženin nebo zvracení obsahující krev, která v tomto případě
vypadá jako „kávová sedlina“, v případě červené nebo černé „dehtovité“ stolice, v případě
přítomnosti krve v moči, bolesti břicha, neobvykého vaginálního krvácení. Informujte svého
lékaře, pokud se u Vás objeví bolest hlavy, závrať nebo slabost.

- Problémy s očima: Pokud se přípravek Braftovi užívá spolu s binimetinibem, může zapříčinit
závažné oční potíže. Informujte neodkladně lékaře, pokud zaznamenáte rozmazané vidění,
ztrátu vidění, jiné poruchy zraku objektů. Pokud se během léčby přípravkem Braftovi objeví jakékoli problémy s očima, lékař
provede oční vyšetření.

- Změny na kůži: Přípravek Braftovi může být příčinou vzniku jiných druhů kožních nádorů,
např. tzv. kožního spinocelulárního Braftovi se také mohou objevit nová ložiska melanomu. Proto bude lékař kontrolovat stav Vaší
kůže před zahájením léčby, každé 2 měsíce během léčby a až 6 měsíců po ukončení léčby
přípravkem Braftovi, aby odhalil případné nové kožní nádory. Ihned svého lékaře informujte,
pokud během léčby zjistíte změny na kůži, jako jsou nové bradavice, boláky nebo načervenalé
hrbolky, které krvácejí nebo se nehojí, nebo změny velikosti a barvy mateřských znamének.
Kromě toho bude nutné, aby lékař kontroloval případný výskyt kožního spinocelulárního
karcinomu a vyšetřil Vám hlavu, krk, ústa a mízní podstupovalk rozvoji spinocelulárního karcinomu uvnitř Vašeho těla. Před zahájením léčby a po jejím
ukončení se doporučuje také gynekologické vyšetření
- Problémy s játry: Přípravek Braftovi může zapříčinit abnormální výsledky krevních testů,
kterými se ověřuje funkce jater bude lékař provádět krevní testy, aby zkontroloval funkci Vašich jater.

- Problémy s ledvinami: Přípravek Braftovi může ovliňovat funkci ledvin výsledky krevních testů, vzácněji dehydratace a zvracenílékař provádět krevní testy, aby funkci Vašich ledvin zkontroloval. Během léčby pijte hodně
tekutin. V případě zvracení nebo dehydratace lékaře.

Děti a dospívající
Přípravek Braftovi se nedoporučuje u dětí a dospívajících do 18 let. V této věkové skupině nebyl lék
studován.

Další léčivé přípravky a přípravek Braftovi
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užívalNěkteré léky mohou ovlivnit způsob, jakým přípravek Braftovi účinkuje, nebo zvýšit
pravděpodobnost, že se u Vás vyskytnou nežádoucí účinky.
Zejména upozorněte svého lékaře, pokud užíváte jakýkoli lék ze seznamu níže nebo další léky:
- některé léky k léčbě plísňových infekcí - některé léky k léčbě bakteriálních infekcí erythromycin, penicilin- léky, které se obvykle používají k léčbě epilepsie - léky, které se obvykle používají k léčbě nádorových onemocnění - léky, které se obvykle používají k léčbě vysoké hladiny cholesterolu atorvastatin- rostlinný přípravek k léčbě deprese: třezalka tečkovaná
- některé přípravky k léčbě HIV, např. ritonavir, amprenavir, raltegravir, dolutegravir
- antikoncepce obsahující hormony
- léky, které se obvykle používají k léčbě vysokého krevního tlaku furosemid- léky, které se užívají k léčbě nepravidelné činnosti srdce: amiodaron.

Přípravek Braftovi s jídlem a pitím
V průběhu léčby přípravkem Braftovi nepijte grapefruitovou šťávu nežádoucí účinky přípravku Braftovi.

Těhotenství
Přípravek Braftovi se v průběhu těhotenství nedoporučuje. Může poškodit nenarozené dítě nebo
způsobit vrozené vady.
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte v průběhu léčby přípravkem Braftovi používat
spolehlivou antikoncepci a musíte v jejím používání pokračovat nejméně 1 měsíc po užití poslední
dávky. Prostředky proti početí obsahující hormony a některá nitroděložní tělíska, která uvolňují hormonyužíváte přípravek Braftovi. Je zapotřebí používat ještě jednu další vhodnou metodu kontroly početí,
např. bariérovou metodu Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Pokud v průběhu léčby přípravkem Braftovi otěhotníte, sdělte to neprodleně svému lékaři.

Kojení
Přípravek Braftovi se v průběhu kojení nedoporučuje. Není známo, zda přípravek Braftovi může
přecházet do mateřského mléka. Pokud kojíte nebo kojení plánujete, poraďte se se svým lékařem dříve,
než začnete tento přípravek užívat.

Plodnost
Přípravek Braftovi může snížit počet spermií u mužů. To by mohlo ovlivnit schopnost počít dítě.
Pokud se Vás to týká, poraďte se se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Braftovi může ovlivnit Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jestliže máte během léčby
přípravkem Braftovi problémy se zrakem nebo jiné nežádoucí účinky, které mohou mít na tyto
schopnosti vliv, neřiďte ani neobsluhujte stroje poraďte se se svým lékařem.


3. Jak se přípravek Braftovi užívá

Jaké množství přípravku Braftovi máte užívat
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
K léčbě melanomu
Doporučená dávka přípravku Braftovi k léčbě melanomu je šest 75mg tobolek jednou denně odpovídá denní dávce 450 mg
K léčbě nádoru tlustého střeva
Doporučená dávka přípravku Braftovi k léčbě nádoru tlustého střeva jsou čtyři 75mg tobolky jednou
denně cetuximab.

Jestliže máte problémy s játry nebo ledvinami, může lékař zahájit Vaši léčbu nižší dávkou.
Pokud se objeví závažné nežádoucí účinky může lékař snížit dávku nebo léčbu dočasně přerušit, případně trvale ukončit.

Jak se přípravek Braftovi užívá
Pokyny pro otevření blistru:
- Tobolku neprotlačujte přes blistr.
- Oddělte jeden článek blistru jeho ohnutím a opatrným odtržením podél perforace.
- Opatrně stáhněte fólii blistru tak, že začnete se stahováním v rohu označeném šipkou.
- Tobolku jemně vyjměte.


Tobolky polykejte vcelku a zapijte je vodou. Přípravek Braftovi se může užívat s jídlem nebo mezi
jídly.

Jestliže zvracíte
Pokud kdykoli po užití přípravku Braftovi zvracíte, neužívejte žádnou náhradní dávku. Užijte další
dávku tak, jak bylo plánováno.

Jestliže jste užilJestliže jste užilzdravotní sestře. Mohou se objevit nebo zhoršit nežádoucí účinky přípravku Braftovi, jako je pocit na
zvracení, zvracení, dehydratace a rozmazané vidění. Je-li to možné, ukažte zdravotníkům balení
přípravku a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste zapomnělJestliže jste zapomnělPokud si však vzpomenete déle než za 12 hodin, zapomenutou dávku již vynechte a užijte až další
dávku v obvyklé době. Poté pokračujte v užívání tobolek v pravidelnou denní dobu.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalJe důležité užívat přípravek Braftovi tak dlouho, jak určí lékař. Nepřestávejte tento přípravek užívat
bez pokynu lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky

Přípravek Braftovi může mít závažné nežádoucí účinky. Informujte ihned svého lékaře, pokud se
u Vás objeví jakýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků buď poprvé, nebo pokud se zhorší také bod 2
Problémy se srdcem: Pokud se přípravek Braftovi užívá spolu s binimetinibem, může mít vliv na
činnost srdce - pocit závrati, únavy nebo točení hlavy
- dušnost
- pocit bušení srdce, rychlou nebo nepravidelnou činnosti srdce
- otok nohou

Problémy s očima: Pokud se přípravek Braftovi užívá spolu s binimetinibem, může způsobit závažné
problémy s očima, jako je pronikání tekutiny pod sítnici, které má za následek odchlípení vrstev oka
- rozmazané vidění, ztráta vidění nebo jiné změny zraku - světelné kruhy - bolest, otok nebo zčervenání oka

Problémy s krvácením: Užívání přípravku Braftovi může způsobit vážné problémy s krvácením. Co
nejdříve informujte svého lékaře, pokud se u Vás objeví jakékoli neobvyklé příznaky krvácení, které
mohou zahrnovat:
- bolest hlavy, závrať nebo slabost
- vykašlávání krve nebo krevních sraženin
- zvracení s příměsí krve nebo přítomnost sražené krve ve zvratcích, která může vypadat jako
„kávová sedlina“
- červenou nebo černou stolici, která má dehtovitý vzhled
- přítomnost krve v moči
- bolest břicha
- neobvyklé vaginální krvácení

Problémy se svaly: Užívání přípravku Braftovi s binimetinibem může způsobit rozpad svalů
- bolest svalů, záškuby, ztuhlost nebo křeč
- tmavou moč

Jiná nádorová onemocnění kůže: Léčba přípravkem Braftovi může způsobit rozvoj typu kožního
nádoru, který se jmenuje kožní spinocelulární 2Braftovi může pokračovat bez přerušení. U některých pacientů užívajících Braftovi se také mohou
objevit nové melanomy. Tyto melanomy jsou obvykle chirurgicky odstraněny a léčba přípravkem
Braftovi může pokračovat bez přerušení.

Další nežádoucí účinky
Kromě závažných nežádoucích účinků uvedených výše se u pacientů léčených přípravkem Braftovi
mohou objevit další nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky spojené se současným užíváním přípravku Braftovi a binimetinibu k léčbě
melanomu

Velmi časté - pokles počtu červených krvinek - problémy s nervy, které se mohou projevit jako bolest, ztráta citlivosti nebo brnění rukou a
nohou
- bolest hlavy
- závrať
- krvácení v různých částech těla
- vysoký krevní tlak
- problémy se zrakem - bolest břicha
- průjem
- zvracení
- nevolnost - zácpa
- svědění
- suchá kůže
- vypadávání nebo řídnutí vlasů - kožní vyrážky různých typů
- ztluštění vnějších vrstev kůže
- bolest kloubů - bolest, slabost nebo křeče svalů
- bolest zad
- bolest končetin
- horečka
- otok rukou nebo nohou - únava
- abnormální výsledky krevních testů jaterních funkcí
- abnormální výsledky krevních testů souvisejících s hladinou kreatinfosfokinázy v krvi v krvi, který může značit zánět nebo poškození svalů
Časté - některé typy kožních nádorů, jako je kožní papilom nebo bazaliom
- alergická reakce, která může zahrnovat otok obličeje a potíže s dýcháním
- změny vnímání chuti
- zánět oka - krevní sraženiny
- zánět tlustého střeva - zčervenání kůže, praskliny a trhliny na kůži
- zánět podkožní tukové tkáně, mezi jehož příznaky patří bolestivé podkožní uzly
- vyrážka s plochými zbarvenými místy na kůži nebo pupínky připomínajícími akné dermatitida- zčervenání, olupující se kůže nebo puchýře na rukou a nohou erytrodysestezie neboli syndrom ruka-noha- selhání ledvin
- abnormální výsledky testů funkce ledvin - abnormální výsledky krevních testů jaterních funkcí - abnormální výsledky krevních testů funkce slinivky břišní - zvýšená citlivost kůže na sluneční záření

Méně časté - slabost a ochrnutí obličejových svalů
- zánět slinivky břišní
Nežádoucí účinky samotného přípravku Braftovi v klinických studiích u pacientů s melanomem

Pokud na základě rozhodnutí lékaře pokračujete v užívání přípravku Braftovi, zatímco léčba jiným
přípravkem nežádoucí účinky, jejich frekvence však může být jiná
Velmi časté - únava
- nevolnost - zvracení
- zácpa
- různé typy kožních vyrážek
- zčervenání, olupující se kůže nebo puchýře na rukou a nohou erytrodysestezie neboli syndrom ruka-noha- ztluštění vnějších vrstev kůže - suchá kůže
- svědění
- abnormální vypadávání nebo řídnutí vlasů - zčervenání, praskliny nebo trhliny na kůži
- tmavší zbarvení kůže
- ztráta chuti k jídlu
- potíže se spánkem - bolest hlavy
- problémy s nervy, které se mohou projevit jako bolest, ztráta citlivosti nebo brnění rukou a
nohou
- změny vnímání chuti
- bolest kloubů - bolest, slabost nebo křeče svalů
- bolest končetin
- bolest zad
- horečka
- některé typy nezhoubných kožních nádorů jako je melanocytový névus a kožní papilom
- abnormální výsledky krevních testů funkce jater

Časté - alergická reakce, která může zahrnovat otok obličeje a potíže s dýcháním
- slabost nebo ochrnutí obličejových svalů
- rychlý srdeční tep
- vyrážka s plochými zbarvenými místy na kůži nebo pupínky připomínajícími akné dermatitida- olupování kůže nebo šupiny na kůži
- zánět kloubů - selhání ledvin
- abnormální výsledky testů funkce ledvin - zvýšená citlivost kůže na sluneční záření
- abnormální výsledky krevních testů funkce slinivky břišní
Méně časté - některé typy kožních nádorů, jako je bazaliom
- zánět oka - zánět slinivky břišní - abnormální výsledky krevních testů funkce slinivky břišní
Nežádoucí účinky přípravku Braftovi užívaného v kombinaci s cetuximabem k léčbě nádorů
tlustého střeva
Kromě závažných nežádoucích účinků uvedených výše se mohou u osob, které užívají přípravek
Braftovi spolu s cetuximabem, objevit také následující nežádoucí účinky.

Velmi časté - nová znaménka označovaná jako je melanocytární névus
- ztráta chuti k jídlu
- potíže se spánkem - problémy s nervy, které se mohou projevit jako bolest, ztráta citlivosti nebo brnění rukou a
chodidel
- bolest hlavy
- krvácení na různých místech těla
- průjem
- bolest břicha
- nevolnost - zvracení
- zácpa
- vyrážka s plochými zbarvenými místy na kůži nebo pupínky připomínajícími akné dermatitida- různé typy kožních vyrážek
- suchá kůže
- svědění
- bolest kloubů - bolest, slabost nebo křeče svalů
- bolest končetin
- bolest zad
- únava
- horečka

Časté - některé typy kožních nádorů jako je kožní papilom
- alergická reakce, která může zahrnovat otok obličeje a potíže s dýcháním
- závrať
- změny vnímání chuti
- rychlý srdeční tep
- tmavší zbarvení kůže
- zčervenání, olupující se kůže nebo puchýře na rukou a nohou erytrodysestezie neboli syndrom ruka-noha- ztluštění vnějších vrstev kůže - zčervenání, praskliny nebo trhliny na kůži
- vypadávání nebo řídnutí vlasů - selhání ledvin
- abnormální výsledky testů funkce ledvin - abnormální výsledky krevních testů funkce jater

Méně časté - některé typy kožních nádorů, jako je bazaliom
- zánět slinivky břišní - olupování kůže
- abnormální výsledky krevních testů funkce slinivky břišní
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Braftovi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Braftovi obsahuje
- Léčivou látkou je encorafenibum.
Braftovi 50 mg tvrdé tobolky: Jedna tvrdá tobolka obsahuje encorafenibum 50 mg.
Braftovi 75 mg tvrdé tobolky: Jedna tvrdá tobolka obsahuje encorafenibum 75 mg.
- Dalšími složkami jsou:
• Obsah tobolky: kopovidon kyselina jantarová 551• Tobolka: želatina železitý • Potiskový inkoust: šelak
Jak přípravek Braftovi vypadá a co obsahuje toto balení
Braftovi 50 mg tvrdé tobolky
Tvrdá tobolka barvy, potištěná stylizovaným „A“ na víčku a „LGX 50mg“ na těle tobolky.
Přípravek Braftovi 50 mg se dodává v balení po 28x1 tobolka nebo po 112x1 tobolka v perforovaných
jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Braftovi 75 mg tvrdé tobolky
Tvrdá tobolka potištěná stylizovaným „A“ na víčku a „LGX 75mg“ na těle tobolky.
Přípravek Braftovi 75 mg se dodává v balení po 42x1 tobolka nebo po 168x1 tobolka v perforovaných
jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Francie

Výrobce
PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION
Site Progipharm, rue du Lycée
45500 GIEN
Francie

Tato příbalová informace byla naposledy revidována .

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.