Braftovi

Bezpečnost a účinnost enkorafenibu u dětí a dospívajících dosud nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Způsob podání

Braftovi se podává perorálně. Tobolky se mají polykat vcelku a zapít vodou. Mohou se užívat s jídlem
nebo bez jídla. Je třeba vyvarovat se současného užití enkorafenibu a grapefruitové šťávy body 4.4 a 4.5
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Enkorafenib se má podávat v kombinaci s binimetinibem metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAFtýkající se upozornění a opatření pro léčbu binimetinibem nebo cetuximabem viz bod 4.4 SmPC
binimetinibu nebo cetuximabu.

Testování mutace BRAF

Před zahájením léčby enkorafenibem se musí validovaným testem potvrdit pozitivita mutace Vgenu BRAF u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem nebo pozitivita mutace
V600E genu BRAF u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Účinnost a bezpečnost
enkorafenibu byla stanovena pouze u pacientů s melanomovými nádory exprimujícími mutace V600E
a V600K genu BRAF nebo u kolorektálních nádorů exprimujících mutaci V600E genu BRAF.
Enkorafenib se nemá používat u pacientů s maligním melanomem s divokým typem genu BRAF ani
u pacientů s kolorektálním karcinomem s divokým typem genu BRAF.

Enkorafenib v kombinaci s binimetinibem u pacientů s progresí po BRAF inhibitoru

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se pacientů užívajících kombinaci enkorafenibu a
binimetinibu, u nichž došlo k progresi po dřívější léčbě inhibitorem BRAF podávaným v rámci léčby
neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu s mutací V600 v genu BRAF. Údaje ukazují, že
u těchto pacientů byla účinnost kombinace nižší.

Enkorafenib v kombinaci s binimetinibem u pacientů s mozkovými metastázami

U pacientů s melanomem s mutací V600 v genu BRAF, který metastazoval do mozku, jsou k dispozici
pouze omezené údaje týkající se účinnosti kombinace enkorafenibu a binimetinibu
Dysfunkce levé komory
Při podávání enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem byla hlášena LVD definovaná jako
symptomatické nebo asymptomatické snížení ejekční frakce. Doporučuje se provést vyšetření ejekční
frakce levé komory enkorafenibem a binimetinibem, jeden měsíc po zahájení léčby a poté po dobu léčby přibližně v
3měsíčních intervalech nebo častěji, pokud je klinická indikace. Jestliže se během léčby objeví LVD,
viz bod 4.2 SmPC binimetinibu.
Bezpečnost enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem nebyla stanovena u pacientů, kteří měli
výchozí LVEF pod 50 % nebo pod dolní hranicí normálních hodnot. Proto je u těchto pacientů
zapotřebí podávat binimetinib s opatrností, a v případě jakékoli symptomatické poruchy funkce levé
komory, snížení LVEF na stupeň 3-4 nebo při absolutním snížení LVEF proti výchozím hodnotám
o ≥ 10 %, má být léčba binimetinibem a enkorafenibem přerušena a LVEF se má kontrolovat každé týdny, dokud se hodnoty neupraví.

Hemoragie

Při léčbě enkorafenibem může dojít k hemoragii včetně těžkých hemoragických příhod Riziko hemoragie může být vyšší při současné antikoagulační a antiagregační léčbě. Při výskytu
hemoragických příhod stupně ≥ 3 je možné podle klinické indikace podávání přípravku přerušit nebo
léčbu ukončit
Oční toxicity

Při podávání enkorafenibu se mohou vyskytnout oční toxicity zahrnující uveitidu, iritidu
a iridocyklitidu. U pacientů léčených kombinací enkorafenibu a binimetinibu byla rovněž hlášena
RPED U pacientů mají být při každé návštěvě vyšetřeny příznaky nové poruchy zraku nebo zhoršení zraku.
Pokud jsou zjištěny příznaky nové poruchy zraku nebo zhoršení poruchy zraku, včetně zmenšení
rozsahu centrálního vidění, rozmazaného vidění nebo ztráty vidění, doporučuje se neodkladně provést
oftalmologické vyšetření.
Pokud se během léčby objeví uveitida včetně iritidy nebo iridocyklitidy, viz bod 4.2.
Pokud se během léčby u pacienta vyvine RPED nebo RVO, viz pokyny v bodě 4.2 SmPC
binimetinibu.

Prodloužení QT

U pacientů léčených inhibitory BRAF bylo pozorováno prodloužení QT intervalu. Detailní studie,
které by hodnotily enkorafenib z hlediska možného prodloužení QT intervalu, nebyly provedeny.
Výsledky podávání enkorafenibu v monoterapii naznačují, že má potenciál mírně zvýšit tepovou
frekvenci. Výsledky společného hodnocení kombinovaných studií enkorafenibu a binimetinibu
v doporučených dávkách a ze studie enkorafenibu v monoterapii naznačují, že enkorafenib má
potenciál mírně prodlužovat QTc interval Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vyloučení klinicky významného prodloužení QT v závislosti
na expozici.
Kvůli možnému riziku prodloužení QT se doporučuje upravit před zahájením léčby abnormální sérové
koncentrace elektrolytů včetně magnesia a kalia a kontrolovat před zahájením léčby a během léčby
rizikové faktory pro prodloužení QT Doporučuje se vyhodnotit elektrokardiogram měsíc po zahájení léčby a poté po dobu léčby přibližně v 3měsíčních intervalech nebo častěji, pokud je
klinická indikace. Při výskytu prodloužení QTc je možné snížit dávku nebo přerušit či ukončit léčbu
spolu s úpravou abnormálních koncentrací elektrolytů a kontrolou rizikových faktorů
Nové primární malignity

U pacientů léčených inhibitory BRAF byly pozorovány nové primární malignity v kožní i jiné než
kožní lokalizaci, které se mohou vyskytnout při podávání enkorafenibu
Kožní malignity
U pacientů léčených inhibitory BRAF včetně enkorafenibu byl pozorován výskyt kožních malignit,
jako je kožní spinocelulární karcinom U pacientů léčených inhibitory BRAF včetně enkorafenibu byl pozorován výskyt nového primárního
melanomu Dermatologické vyšetření se má provést před zahájením léčby enkorafenibem, každé 2 měsíce po
dobu léčby a až 6 měsíců po ukončení léčby. Suspektní kožní léze mají být řešeny dermatologickou
excizí a dermatopatologicky vyšetřeny. Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě informovali lékaře,
pokud se objeví nové kožní léze. Léčba enkorafenibem má pokračovat bez jakékoliv úpravy dávky.

Mimokožní malignity
Na základě svého mechanismu účinku může enkorafenib podporovat vznik malignit spojených
s aktivací RAS, a to buď mutací, nebo jiným mechanismem. Pacienti léčení enkorafenibem mají
podstupovat vyšetření hlavy a krku, hrudníku/břicha počítačovou tomografií pánevní vyšetření léčby, dle klinického posouzení. Pokud se u pacientů vyvinou mimokožní malignity s RAS pozitivní
mutací, je nutné zvážit trvalé ukončení léčby enkorafenibem. U pacientů s dřívějším výskytem nádoru
spojeného s mutací RAS nebo s tímto nádorem v současnosti je zapotřebí před podáním enkorafenibu
pečlivě zvážit přínosy a rizika.

Abnormální laboratorní výsledky jaterních testů

U enkorafenibu bylo pozorováno abnormální zvýšení jaterních laboratorních hodnot včetně AST a
ALT monitorovány alespoň jednou měsíčně po dobu prvních 6 měsíců léčby, poté dle klinické indikace.
V případě abnormálních jaterních testů je možné snížit dávku nebo přerušit či ukončit léčbu bod 4.2
Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že enkorafenib je primárně metabolizován a eliminován v játrech, mohou mít
pacienti s lehkou až těžkou poruchou funkce jater zvýšenou expozici enkorafenibu překračující rozsah
variability expozice mezi subjekty Z důvodu nedostupnosti klinických dat se enkorafenib nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater.
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se má s opatrností podávat dávka 300 mg enkorafenibu
jednou denně U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se doporučuje pečlivě kontrolovat projevy toxicity
enkorafenibu formou klinického vyšetření, monitorování jaterních testů a EKG, které se mají během
léčby kontrolovat dle klinického uvážení.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být enkorafenib podáván s opatrností. U enkorafenibu
v monoterapii nebo v kombinaci s binimetinibem nebo cetuximabem bylo hlášeno zvýšení kreatininu.
Pozorované případy selhání ledvin včetně akutního poškození ledvin a poruchy funkce ledvin byly
obecně spojeny se zvracením a dehydratací. Další přispívající faktory zahrnovaly diabetes a
hypertenzi. Hladina kreatininu v krvi má být monitorována dle klinické indikace a při zvýšení
kreatininu je třeba upravit dávkování nebo přerušit léčbu třeba u pacientů zajistit dostatečný příjem tekutin.

Účinky jiných léčivých přípravků na enkorafenib

Během léčby enkorafenibem je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných inhibitorů
CYP3A. Pokud je souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A nezbytné, má se pečlivě monitorovat
bezpečnost pacientů Při současném podávání středně silných inhibitorů CYP3A s enkorafenibem je třeba postupovat
s opatrností.