Braftovi

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EC03

Mechanismus účinku

Enkorafenib je silný a vysoce selektivní ATP-kompetitivní inhibitor malé molekuly kinázy RAF.
Zjištěné hodnoty IC50 0,35 nM pro BRAF V600E, 0,47 nM pro BRAF a 0,30 nM pro CRAF. Poločas disociace enkorafenibu
byl >30 hodin a projevil se prodlouženou inhibicí pERK. Enkorafenib suprimuje signální dráhu
RAF/MEK/ERK v nádorových buňkách exprimujících několik mutovaných forem kinázy BRAF
V600E, D a K a růst buněk kolorektálního karcinomu s mutací V600E in vitro a in vivo. V buňkách
exprimujících divoký typ genu BRAF nemá enkorafenib inhibiční účinek na signální dráhu
RAF/MEK/ERK.

Kombinace s binimetinibem
Enkorafenib i binimetinib má za následek vyšší protinádorovou aktivitu.
Kombinace enkorafenibu a binimetinibu také bránila projevům rezistence na léčbu u xenotransplantátů
lidských melanomových buněk s BRAF V600E mutací in vivo.

Kombinace s cetuximabem
Bylo zjištěno, že jedním z hlavních mechanismů rezistence CRC s mutací BRAF vůči inhibitorům
RAF je reaktivace EGFR v důsledku přemostění signální transdukce prostřednictvím BRAF.
Kombinace inhibitoru BRAF, např. enkorafenibu, a látek působících na EGFR, jako je např.
cetuximab, prokázala v neklinických modelech lepší protinádorový účinek.

Klinická účinnost a bezpečnost

Neresekovatelný nebo metastazující melanom s mutací BRAF VBezpečnost a účinnost enkorafenibu v kombinaci s binimetinibem byla hodnocena v multicentrické,
otevřené, klinické studii fáze III s 2 částmi, s randomizací byla prováděna u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací
BRAF V600 E nebo K histologicky potvrzený kožní nebo neurčený primární melanom; pacienti s uveálním nebo mukózním
melanomem byli ze studie vyloučeni. Byla povolena předchozí adjuvantní terapie a jedna předchozí
imunoterapie z důvodu neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění.
Dřívější léčba inhibitory BRAF/MEK nebyla povolena.

Studie CMEK162B2301, část V části 1 byli pacienti ve studii randomizováni do skupiny léčené enkorafenibem v dávce 450 mg
perorálně jednou denně a binimetinibem v dávce 45 mg perorálně dvakrát denně n = 192n = 194v textu uváděna jako Vem, n = 191toxicity. Randomizace byla stratifikována podle stadia dle kritérií AJCC kritérií ECOG neresekovatelného nebo metastazujícího onemocnění
Primárním cílem účinnosti byla doba přežití bez progrese vemurafenibu hodnocená zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením review committee, BIRCzkoušejícího450 oproti Enco 300. Další sekundární cílové parametry účinnosti porovnávaly Combo 450 buď
s vemurafenibem nebo s Enco 300 a zahrnovaly celkovou dobu přežití hodnocením zkoušejícího.

Medián věku pacientů byl 56 let pacientů měla na začátku léčby ECOG status 0. Většina pacientů měla metastazující onemocnění
laktátdehydrogenázy orgány a 3,5 % pacientů měla metastázy v mozku. Dvacet sedm pacientů checkpoint inhibitory metastazujícího onemocnění léčbou
Medián doby expozice byl 11,7 měsíce u pacientů ve skupině Combo 450; 7,1 měsíce u pacientů
v Enco 300 a 6,2 měsíce u pacientů léčených vemurafenibem. Medián RDI ve skupině Combo 450 byl 100 % pro enkorafenib a 99,6 % pro binimetinib; medián RDI v Enco byl 86,2 % a u vemurafenibu 94,5 %.

Část 1 studie CMEK162B2301 prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů léčených ve
skupině Combo 450 oproti pacientům léčeným vemurafenibem. Tabulka 6 a obrázek 1 shrnují PFS a
další výsledky účinnosti na základě centrálního zaslepeného nezávislého radiologického hodnocení
dat.

Výsledky účinnosti na základě hodnocení zkoušejícího byly v souladu s nezávislým centrálním
hodnocením. Nestratifikovaná analýza podskupin prokázala číselný odhad ve prospěch Combo 450,
včetně LDH na začátku léčby, stavu výkonnosti dle ECOG a stadia dle AJCC.

Tabulka 6: Studie CMEK162B2301, část 1: Výsledky doby přežití bez progrese a potvrzené
objektivní míry odpovědi
Enkorafenib +
binimetinib
n = Enkorafenib
n = Vemurafenib
n = Ke dni: 19. května PFS Počet příhod 98 Medián, měsíce
14,9,7,HRa Hodnota p 0,54 <0,HRNominální hodnota p
0,68 〬〰 
HRa Hodnota p 0,75 〬〵㄀ 
Potvrzené celkové odpovědi 
Celková četnost odpovědi, n ⠀95% CI121 98 77 CR, n PR, n SD, n DCR, n 177 163 ⠀㠴Ⰰ〩 
Trvání odpovědi Medián, měsíce 
ᆭⰀ㘀 
14,12,Aktualizovaná analýza ke dni: 7. listopadu PFS onemocnění113 Medián, měsíce
14.9.7.HRNominální hodnota p 
0,51 <0,HRNominální hodnota p 
0, 
HRNominální hodnota p 
0,77 0, 
pouze pacientů bez cílových lézí, kteří nedosáhli CR nebo měli PDestimable= částečná odpověď; SD a poměr rizik na základě stratifikovaného Coxova proporčního modelu rizik
b p hodnota log-rank testu
Obrázek 1 Studie CMEK162B2301, část 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese


V interim analýze OS ve studii CMEK162B2301, část 1 statisticky významné zlepšení OS v Combo 450 oproti vemurafenibu V každé léčebné skupině dostával obdobný podíl pacientů následnou léčbu ovlivňující kontrolní bod
imunitní reakce tzv. checkpoint inhibitory, především pembrolizumabem, nivolumabem a
ipilimumabem
Tabulka 7: Studie CMEK162B2301, část 1: Výsledky interim analýzy celkového přežití
Enkorafenib +
binimetinib n = Enkorafenib
n = Vemurafenib
n = OS
Počet případů Medián, měsíce
33,23,16,Doba přežití po 12 měsících
75,5 %
74,6 %
63,1 %
Doba přežití po 24 měsících
57,6 %
49,1 %
43,2 %
HR Hodnota p 0,61 <0,
HR Hodnota p 0,81 0,

Obrázek 2 Studie CMEK162B2301, část 1: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití




Kvalita života Pro hodnocení výsledků hlášených pacientem FACT-M EORTC EuroQoL-5 Dimension-5 Level stavem, funkčnost, příznaky melanomu a nežádoucí účinky spojené s léčbou.
Podle FACT-M a EORTC QLQ-C30 došlo u pacientů ve skupině Combo 450 k 10% definitivnímu
zhoršení signifikantně později než v ostatních léčebných skupinách. Medián doby do 10%
definitivního zhoršení ve skórovacím systému FACT-M nebyl ve skupině Combo 450 dosažen a ve
skupině léčené vemurafenibem činil 22,1 měsíce 0,29; 0,72obdobné výsledky.
Při každé z návštěv hlásili pacienti ve skupině Combo 450 buď nezměněný stav, nebo mírné zlepšení
průměrné změny od výchozích hodnot v dotazníku EQ-5D-5L, zatímco pacienti léčení vemurafenibem
nebo enkorafenibem hlásili při každé návštěvě zhoršení Hodnocení změny skóre v čase mělo stejný trend jako v EORTC QLQ-C30 a FACT-M návštěvách
Studie CMEK162B2301, část 2:
Část 2 studie CMEK162B2301 byla zaměřena na kombinaci enkorafenibu s binimetinibem, resp. na
hodnocení přínosu binimetinibu.
PFS při podávání enkorafenibu v dávce 300 mg perorálně jednou denně v kombinaci s binimetinibem
v dávce 45 mg perorálně dvakrát denně Enco 300 randomizováni všichni pacienti v části 1.

Předběžná data z části 2 ke dni 9. listopadu 2016 ukázala, že po přidání binimetinibu do kombinace se
zlepšil medián PFS na odhadovanou hodnotu 12,9 měsíce 9,2 měsíce Podobné výsledky byly získány v hodnocení zkoušejících.
Hodnoty ORR potvrzené BIRC byly 65,9 % 44,3; 56,4[95% CI: 9,3; 15,1] pro Combo 300 a 12,9 měsíce [95% CI: 8,9; 15,5] pro Enco 300. Medián trvání
léčby byl delší v Combo 300
Elektrofyziologie srdce
V analýze bezpečnosti sloučených dat ze studií byla incidence nového výskytu prodloužení
QTcF >500 ms 0,7 % a 2,5 % hodnotám před léčbou bylo pozorováno u 4,9 % binimetinibem a u 3,4 %
Metastazující kolorektální karcinom s mutací BRAF V600E – Studie ARRAY-818-Enkorafenib v kombinaci s cetuximabem byl hodnocen v randomizované, aktivně kontrolované,
otevřené, multicentrické klinické studii mít metastazující kolorektální karcinom s mutací BRAF V600E s progresí po 1 nebo 2 dřívějších
léčebných režimech. Pacienti zařazení do studie byli vhodní pro léčbu cetuximabem dle místních
schválených postupů s ohledem na RAS status nádoru. Předchozí podávání inhibitorů RAF, inhibitorů
MEK nebo inhibitorů EGFR nebylo povoleno. Při randomizaci byli pacienti stratifikováni na základě
výkonnostního stavu dle ECOG irinotekanu a cetuximabu.

Celkem 665 pacientů bylo randomizováno denně v kombinaci s cetuximabem dávkovaným v souladu s jeho schváleným SmPC do skupiny s enkorafenibem 300 mg perorálně v kombinaci s binimetinibem 45 mg perorálně dvakrát
denně a s cetuximabem dávkovaným v souladu s jeho schváleným SmPC skupiny s cetuximabem, n = 221
Parametry účinnosti zahrnující celkové přežití hodnoceny zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením 300 mg v kombinaci s cetuximabem oproti kontrolní skupině. Ostatní parametry účinnosti jsou shrnuty
níže v tabulce 8.

Medián věku pacientů byl 61 let procent pacientů mělo ECOG status 0 a 51 % dříve dostávalo irinotekan. Celkem 46,8 % pacientů
mělo na začátku studie nádorem zasažené alespoň 3 orgány.
Medián doby expozice u pacientů léčených enkorafenibem 300 mg v kombinaci s cetuximabem byl
3,2 měsíce; u pacientů léčených irinotekanem/cetuximabem nebo FOLFIRI/cetuximabem ramenocetuximabu byl medián RDI V kontrolním ramenu byl medián RDI 85,4 % u cetuximabu, 75,7 % u irinotekanu; v podskupině
pacientů léčených kyselinou folinovou byl medián RDI 75,2 % a u 5-FU 75 %.

Enkorafenib 300 mg v kombinaci s cetuximabem vykazoval oproti kontrolní skupině statisticky
významné zlepšení v OS, ORR a PFS. Výsledky účinnosti shrnuje tabulka 8 a obrázky 3 a 4.

Výsledky účinnosti dle hodnocení zkoušejícího byly v souladu s nezávislým centrálním hodnocením.

Tabulka 8: Studie ARRAY-818-302: výsledky účinnosti

Enkorafenib s cetuximabem Irinotekan s cetuximabem nebo
FOLFIRI s cetuximabem skupinaVýsledky ke dni: 11. února 2019 2Počet pacientůa 220 Počet příhod Medián, měsíce CI8,4 HR kontrolní skupinaHodnota pb,c
0,60
0, 
Medián doby sledování
po léčbě, měsíce
㜬㘠 
 
7,2  
 
ORR Počet pacientůORR n 23 Hodnota pb,d,g <0,0001CR, n PR, n SD, n DCR, n 84 33 PFS Počet pacientůa 220 Počet příhod Medián PFS, měsíce
4,2 HR Hodnota pb,d
0,40 < 0,0001  
 
Aktualizovaná analýza, výsledky ke dni: 15. srpna OS 
Počet pacientůMedián, měsíce 9,3 HR kontrolní skupinaHodnota pb,d,h
0,61  
<0,
Medián doby sledování
po léčbě, měsíce
12, 
12,9  
 
ORR Počet pacientů43 㐠⠀ㄬ㠩 
CR, n PR, n SD, n DCR, n 167 69 PFS Počet pacientůMedián PFS, měsíce
4,㄀ⰵ 
HR 0,44 <0,
䌀celkové přežití; PR DCR týká se pouze pacientů s neměřitelnou nemocí, kteří nedosáhli CR nebo měli PDa Randomizovaná fáze 3, kompletní sada analýz
b Stratifikováno při randomizaci podle ECOG PS, zdroje cetuximabu a dřívějšího použití irinotekanu
c Opakovaný CI odvozen použitím Lan DeMets O’Brien-Flemingovy hranice ve spojení s pozorovanou částí
informací při interim analýze
d 1-stranná
e Mezi prvními 331 randomizovanými pacienty
f Clopperova-Pearsonova metoda
g Cochran Mantel-Haenszelův test
h Nominální hodnota p
Obrázek 3: Studie ARRAY-818-302: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití dni: 11. února 2019


Obrázek 4: Studie ARRAY-818-302: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití dni: 15. srpna 2019



Elektrofyziologie srdce
V analýze bezpečnosti ve fázi 3 byla incidence nových prodloužení QTcF o více než 500 ms 3,2 % než 60 ms oproti hodnotám před léčbou bylo pozorováno u 8,8 % enkorafenibem + cetuximabem
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s enkorafenibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s melanomem u dětí viz bod 4.2
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s enkorafenibem u všech podskupin pediatrické populace s kolorektálním karcinomem o použití u dětí viz bod 4.2