Tabrecta

Kapmatinib vykazoval úměrně dávce zvýšení systémové expozice testovaném rozmezí dávek dosaženo přibližně po 3 dnech po perorálním podávání kapmatinibu 400 mg dvakrát denně, s
geometrickým průměrem akumulačního poměru 1,39 Interindividuální variabilita Cmax a AUCtau byla odhadnuta na 38 % a 40 %.

Absorpce

Absorpce je po perorálním podání kapmatinibu u člověka rychlá. Za podmínek nalačno bylo
maximálních plazmatických hladin kapmatinibu perorální dávce 400 mg tablet kapmatinibu u pacientů s nádorovým onemocněním. Za podmínek s
jídlem je Tmax přibližně 4-6 hodin. Absorpce tablet kapmatinibu po perorálním podání se odhaduje na
více než 70 %.

Vliv jídla
Jídlo nemění biologickou dostupnost kapmatinibu v klinicky významné míře. Přípravek Tabrecta
může být podáván s jídlem nebo bez jídla
Když byl kapmatinib podáván zdravým subjektům s jídlem, perorální podání jedné dávky 600 mg s
jídlem s vysokým obsahem tuku zvýšilo AUCinf kapmatinibu o 46 % a nedošlo ke změně Cmax ve
srovnání s podáním kapmatinibu nalačno. Nízkotučné jídlo u zdravých subjektů nemělo žádný
klinicky významný účinek na expozici kapmatinibu.

Když byl kapmatinib podáván v dávce 400 mg dvakrát denně pacientům s nádorovým onemocněním,
expozice
Distribuce

Kapmatinib se z 96 % váže na lidské plazmatické proteiny, nezávisle na koncentraci. Zdánlivý
průměrný distribuční objem v ustáleném stavu 164 litrů.

Poměr krve a plazmy byl 1,5 koncentracích na 0,9 krvinek.

Kapmatinib prochází hematoencefalickou bariérou
Biotransformace

Studie in vitro a in vivo ukázaly, že kapmatinib je vylučován hlavně prostřednictvím metabolismu
řízeného cytochromem P450 kapmatinibu dochází v podstatě metabolickými reakcemi fáze I, včetně C-hydroxylace, tvorby
laktamu, N-oxidace, N-dealkylace, tvorby karboxylové kyseliny a jejich kombinací. Reakce fáze II
zahrnují glukuronidaci oxygenovaných metabolitů. Nejhojnější radioaktivní složkou v plazmě je
nezměněný kapmatinib je farmakologicky neaktivní a odpovídá za 21,5 % radioaktivity AUC0-12h v plazmě.

Eliminace

Efektivní poločas eliminace kapmatinibu je 6,54 hodin. Geometrický průměr zdánlivé perorální clearance kapmatinibu v ustáleném
stavu
Kapmatinib je eliminován především metabolismem a následným vylučováním stolicí. Po
jednorázovém perorálním podání kapsle kapmatinibu [14C] zdravým subjektům bylo 78 % celkové
radioaktivity nalezeno ve stolici a 22 % v moči. Vylučování nezměněného kapmatinibu močí je
zanedbatelné.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Mezi pacienty ve věku 65 let a 75 let nebo staršími a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné
celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Vliv věku, pohlaví, rasy a tělesné hmotnosti
Populační farmakokinetická analýza ukázala, že neexistuje žádný klinicky významný vliv věku,
pohlaví, rasy nebo tělesné hmotnosti na systémovou expozici kapmatinibu.

Porucha funkce ledvin
Na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 207 pacientů s normální funkcí
ledvin 60 až 89 ml/minneměla lehká nebo středně těžká porucha funkce ledvin žádný klinicky významný vliv na expozici
kapmatinibu. Přípravek Tabrecta nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin

Porucha funkce jater
Byla provedena studie u subjektů bez nádorového onemocnění s různým stupněm poruchy funkce jater
na základě klasifikace podle Childa-Pugha s použitím 200mg jednotlivé dávky kapmatinibu.
Geometrický průměr systémové expozice lehkou zvýšil se přibližně o 24 % u subjektů s těžkou normální klinicky významný vliv na expozici kapmatinibu.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Vztahy mezi expozicí a odpovědí kapmatinibu a časový průběh farmakodynamické odpovědi nejsou
známy.

Hodnocení interakčního potenciálu léčivého přípravku in vitro

Interakce mezi enzymy a přípravkem Tabrecta
Studie in vitro ukázaly, že kapmatinib je inhibitorem CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19. Kapmatinib
také vykázal slabou indukci CYP2B6 a CYP2C9 v kultivovaných lidských hepatocytech. Simulace
využívající modely PBPK předpověděly, že kapmatinib podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně
pravděpodobně nezpůsobí klinicky významnou interakci prostřednictvím CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9 nebo CYP2C19.

Interakce mezi transportéry a přípravkem Tabrecta
Na základě údajů in vitro je kapmatinib substrátem P-gp, ale ne substrátem BCRP nebo substrátem
spojeným s multilékovou rezistenci aktivního vychytávání v játrech v primárních lidských hepatocytech.

Na základě údajů in vitro kapmatinib a jeho hlavní metabolit CMN288 vykázaly reverzibilní inhibici
renálních transportérů MATE1 a MATE2K. Kapmatinib může inhibovat MATE1 a MATE2K v
klinicky relevantních koncentracích.

Na základě údajů in vitro kapmatinib vykázal reverzibilní inhibici importujících proteinů v játrech OATP1B1, OATP1B3 a OCT1. Neočekává se však, že by kapmatinib způsoboval
klinicky významnou inhibici importujících OCT1 na základě koncentrace dosažené při terapeutické dávce. Kapmatinib není inhibitorem renálních
transportérů OAT1 nebo OAT3. Kapmatinib není inhibitor MRP2 in vitro.