Zytiga Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů a
příbuzné látky, ATC kód: L02BXMechanismus účinku
Abirateron-acetát Abirateron selektivně inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17,20-lyázu exprimována je nutný pro biosyntézu androgenů ve tkáních varlat, nadledvin a vnádorovém tkanivu
prostaty. CYP17 katalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu na prekurzory testosteronu, DHEA,
resp. androstendionu17α-hydroxylací a štěpením vazby C17,20. Inhibice CYP17 vede též ke zvýšené
produkci mineralokortikoidů nadledvinami Androgen-senzitivní karcinom prostaty reaguje na léčbu, která snižuje hladiny androgenů. Terapie,
které snižují hladinu androgenů, jako léčbaanalogyLHRH nebo orchiektomie, snižují produkci
androgenů ve varlatech, ale neovlivňují produkci androgenů nadledvinami nebo vtumoru. Léčba
přípravkem ZYTIGA, je-li podána sanalogyLHRH testosteronu vséru na nedetekovatelné hodnoty Farmakodynamické účinky
ZYTIGAsnižuje testosteron a jiné androgeny vséru na hladinynižší, než které jsou dosaženy
samotnými analogyLHRH nebo orchiektomií. To je způsobeno selektivní inhibicí enzymu CYPpotřebného kbiosyntéze androgenů. Upacientů skarcinomemprostaty slouží jako specifický
biomarker PSA. Ve fázi3 klinickéstudieupacientů, ukterých selhala předchozí léčba taxany, došlo
kpoklesu hladin PSA alespoň o50% oproti výchozímu stavu u38%pacientů léčených abirateron-
acetátem ve srovnání s10%pacientů léčených placebem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku ZYTIGAbyla stanovena ve třechrandomizovanýchplacebem kontrolovaných
multicentrickýchstudiích fáze3 studie3011 byli zařazeni pacienti, u kterých byl nově diagnostikován mHSPC, kteří měli vysoce rizikové prognostické faktory. Vysoce riziková prognóza byla definována
jako přítomnost alespoň2 znásledujících 3rizikovýchfaktorů: přítomnost3 nebo více lézí na kostním skenu; lymfatických uzlindenně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu5mg jednou denněvedle ADT orchiektomiepřípravku ZYTIGA a prednisonu. Vestudii302 byli zahrnutipacientibez předchozí léčby
docetaxelem; zatímco ve studii301 byli zahrnuti pacienti, kteřídostávali dříve docetaxel. Pacienti
užívali analogLHRH nebo podstoupili orchiektomii. Vrameni saktivní léčbou bylpřípravek
ZYTIGApodáván vdávce 1000mg denně vkombinaci snízkou dávkou prednisonu nebo
prednisolonu 5mg dvakrát denně. Kontrolní skupinu tvořili pacienti, kteří dostávali placebo a nízkou
dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5mg dvakrát denně.
Změny vsérových koncentracích PSA samy osobě ne vždy předpovídajíklinický přínos. Ve všech
studiích bylo tedy doporučeno, aby pacienti dostávali léčbu až do dosažení kritérií pro ukončení, jak
jsou specifikována pro každé hodnocení dále.
Ve všechstudiích nebylo užívání se spironolaktonem povoleno, protože spironolakton se váže na
androgenní receptor a může zvyšovat hladiny PSA.
Studie3011Ve studii3011 léčených přípravkem ZYTIGA podle příslušnosti k rasové skupině byl následující: kavkazská neznámá/nehlášená13 metastázami,snekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným srdečním onemocněním nebo
srdečním selhánímtřídy II –IV dle NYHA nebyli zařazováni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni
farmakoterapeuticky, radiační terapií nebo chirurgicky zdůvodu metastazujícího karcinomu prostaty
nebyli zařazeni svýjimkou ADT po dobu až 3měsícůnebo 1cyklu paliativní radiace nebo chirurgické
terapie zdůvodu léčby příznaků vyplývajících zmetastatického onemocnění. Primárními cílovými
parametry studiebylycelkové přežitívýchozího skóre bolesti, měřeno pomocí Brief Pain Inventory Short Form skupinách parametrůstudiebyl léčebný přínostaké hodnocenna základě dobydoskeletální příhodyrelated event -SREdoby do progrese bolestia doby do progrese PSA. Vléčbě se pokračovalo do progrese nemoci,
odvolání souhlasu, výskytu nepřijatelné toxicity nebo úmrtí.
Přežití bez radiografické progrese bylo definováno jako doba od randomizace do výskytu
radiograficképrogrese nebo úmrtí zjakékoli příčiny. Radiografická progrese zahrnovala progresi
podle skenu kostíNMRMezi léčebnými skupinami byl pozorován významný rozdíl v rPFS Tabulka2:Přežití bez radiografické progrese–stratifikovaná analýza; populace všech
zařazených pacientůRandomizované subjektyPříhoda239 Cenzorováno358 Doba do příhody Medián Hodnota pa< 0,Poměr rizikzahrnuty. AA-P= subjekty, které dostávaly abirateron-acetát a prednison.
aHodnota p pocházízlog-rank testustratifikovaného podle skóre stavu výkonnosti dle ECOG lézebPoměr rizik pochází ze stratifikovanéhoproporčního modelu rizik. Poměr rizik<1 je ve prospěch AA-P.
Obrázek1:Kaplan-Meierova křivka přežití bez radiografické progrese; populace všech
zařazených pacientůrizika úmrtí vporovnání s placebemplus ADT 0,78; p<0,0001Tabulka 3:Celkové přežití pacientů léčených přípravkem ZYTIGA nebo placebem
vestudií PCR3011 Celkové přežití
ZYTIGA vkombinaci
sprednisonem
Medián přežití1Poměr rizik pocházízestratifikovaného proporčníhomodelu rizik. Poměr rizik<1jeveprospěchpřípravkuZytiga
vkombinaci s prednisonem.
Měsíce od randomizace
%
sub
jek
tů
be
z p
rog
res
e n
eb
o ú
mr
tí
Ohroženésubjekty
Abirateron-acetát
Placebo
Abirateron-acetátPlacebo
Obrázek 2:Kaplan-Meierova křivka celkového přežití; populace všech zařazených pacientů
rPFS a OS u všech předem definovaných podskupin byly příznivéa konzistentní vcelé hodnocené
populaci, svýjimkou podskupiny se skóre 2 dle ECOG, kde nebyl pozorován žádný trend kpřínosu,
nicméně malá velikost vzorku Vedle pozorovaných zlepšení celkového přežití a rPFS byly u léčby přípravkem ZYTIGA vs. placebo
prokázány přínosy ve všech prospektivně definovaných sekundárních cílových parametrechstudie.
Studie302 Tato studiezahrnovala pacienty, kteří dříve nedostávali chemoterapii a kteří byli asymptomatičtí nebo
mírně symptomatičtía unichž chemoterapie dosudnebyla klinicky indikována. Skóre 0–1 na Brief
Pain Inventory-Short Form asymptomatickéa skóre 2–3 za mírně symptomatické.
Ve studii302 prednisolonem medián věku 71let a upacientů léčených placebem a prednisonem nebo
prednisolonem byl medián věku 70let. Počet pacientů léčených přípravkem ZYTIGA byl podle rasy
520bělochů Cooperative Oncoly Group ramenech. Padesát procent pacientů mělo pouze metastázy vkostech, dalších 31% pacientů mělo
metastázy vkostechaměkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách a 19% pacientů mělo metastázy
pouze vměkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách. Pacienti sviscerálními metastázami byli
vyloučeni. Společnými primárními cílibylocelkové přežití a přežití bez radiografické progrese
použití opioidupro nádorovou bolest, doby do zahájení cytotoxické chemoterapie, doby do zhoršení
ECOG skóre o≥1stupeň a doby do progrese PSA založené na kritériích Prostate Cancer Working
Group-2 Léčbu bylo také možnoukončit vdobě potvrzené radiografické progrese, podle uvážení zkoušejícího.
Přežití bez radiografické progresesledovánítak, jak jsou definována kritérii PCWG2 Response Evaluation Criteria In Solid Tumors používala centrální vyhodnocování radiografické progrese.
Vplánované rPFS analýze bylo 401příhod, 150 významný rozdíl mezi rPFS mezi skupinami léčby Tabulka4: Studie302: Přežití bez radiografické progrese upacientů léčených buď
přípravkem ZYTIGA nebo placebem vkombinaci sprednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií
ZYTIGA
progrese Progrese nebo úmrtí150 Medián rPFS vměsících
Nedosaženo
8,*p-hodnota je odvozena zlog-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre Obrázek3:Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese upacientů léčených buď
přípravkem ZYTIGA nebo placebem vkombinaci sprednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií
% p
acie
ntů
be
z p
rog
res
e n
ebo
úm
rtí
Měsíce od randomizace
AA
PlaceboPlaceboAA
AA=ZYTIGA
Avšak údaje pacientů bylysbírány až do druhé průběžné analýzy celkového přežití survival=OSje uvedeno vtabulce5 a na obrázkuŠest set sedm sabirateron-acetátem a 336 radiografické progrese nebo úmrtí o47%ve srovnání splacebem [0,451-0,623]; p<0,00018,3měsíce ve skupině splacebem.
Tabulka5:Studien302: Přežití bez radiografické progrese upacientů léčených buď
přípravkem ZYTIGA nebo placebem vkombinaci sprednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)
ZYTIGA
progreseProgrese nebo úmrtí271 Medián rPFS vměsících
16,Obrázek4:Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese upacientů léčených buď
přípravkem ZYTIGA nebo placebem vkombinaci sprednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií analýze hodnocení OS zkoušejícím)
AA=ZYTIGA
Plánovanápředběžnáanalýzaúmrtích. Studie bylona základě pozorovaného významného klinického přínosuodslepena a pacientům
ve skupině splacebem byla nabídnuta léčba přípravkem ZYTIGA. Celkové přežití bylo delší
upřípravku ZYTIGA než uplaceba s25% snížením rizika úmrtí [0,606;0,934], p=0,0097nedosáhly předem specifikovanou hodnotu statistické významnostipředběžné analýze dále sledováno.
Po zaznamenání 741 úmrtí byla provedena plánovaná konečná analýza celkového přežití sledování byl 49měsícůZYTIGA ve srovnání se 71% významný přínos v celkovém přežitíve prospěch skupiny léčené přípravkem ZYTIGA se snížením
rizika úmrtí o 19,4% přežití o 4,4měsíce zlepšení bylo prokázáno navzdory tomu, že 44% pacientů vrameni splacebem užívalo přípravek
ZYTIGA jako následnou léčbu.
Tabulka6: Studie302: Celkové přežití pacientů léčených buď přípravkem ZYTIGA nebo
placebem vkombinaci sprednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií
ZYTIGA
Úmrtí Medián přežití Nedosaženo
27,hodnota p*0,Poměr rizik**
Úmrtí Medián přežití 34,7 *p-hodnota je odvozena zlog-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre Obrázek5:Kaplan Meierovy křivky přežití upacientů léčených buď přípravkem ZYTIGA
nebo placebem vkombinaci sprednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií, závěrečná analýza
%
pac
ien
tů b
ez
úm
rtí
Měsíce od randomizace
Navíc kpozorovaným zlepšením celkového přežití a rPFS byl uléčby přípravkem ZYTIGA oproti
placebuprokázán přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech, jak je uvedeno dále:
Doba do progrese založená na kritériích PCWG2: Medián doby do progrese PSA byl 11,1měsíce
upacientů dostávajících přípravek ZYTIGA a 5,6měsíce upacientů dostávajících placebo [poměr
rizik=0,488; 95% CI: ZYTIGA přibližně dvojnásobná vyšší ve skupině spřípravkem ZYTIGA než ve skupině splacebem Upacientů směřitelným onemocněním měkkých tkání byly při léčbě přípravkem ZYTIGA
pozorovány významně vyšší počty kompletních nebo parciálních odpovědínádoru.
Doba do použití opiodu kvůli nádorové bolesti: Medián doby do použití opioidu kvůlibolesti spojené
snádoremprostaty byl vdoběkonečnéanalýzy 33,4 měsíce upacientů dostávajících přípravek
ZYTIGAa 23,4měsíce upacientů dostávajících placebo [poměr rizik=0,72195%CI: [0,614;0,846],
p=0,0001Doba do zahájení cytotoxické léčby: Medián doby do zahájení cytotoxické léčby byl upacientů
dostávajících přípravek ZYTIGA 25,2měsíce a 16,8měsíce upacientů dostávajících placebo [poměr
rizik=0,580; 95%CI: Doba do zhoršení skóre ECOG o ≥1bod: Medián doby do zhoršení skóre ECOG o ≥1bod byl
upacientů dostávajících přípravek ZYTIGA 12,3měsíce a 10,9měsíce upacientů dostávajících
placebo [poměr rizik=0,821; 95%CI: Následující výstupy hodnocení prokázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch léčby
přípravkem ZYTIGA:
Objektivní odpověď: Objektivní odpověď byla definována jako podíl pacientů směřitelným
onemocněním, kteří dosáhli kompletní neboparciálníodpovědipodle RECIST kritérií lymfatických uzlin jako cílovýchlézíbyla vyžadována počáteční velikost ≥2cmsměřitelným onemocněním na počátku, kteří měliobjektivní odpověď, byl ve skupině spřípravkem
ZYTIGA 36% a ve skupině splacebem 16% Bolest: Léčba přípravkem ZYTIGA významně snižovala riziko progreseprůměrné intenzity bolesti
o18% ve srovnání splacebem spřípravkem ZYTIGA a 18,4měsíce ve skupině splacebem.
Doba do sníženíFACT-P splacebem riziko sníženíFACT-P FACT-P splacebem.
Studie301 Studie301 zahrnovalo pacienty, kteří byli dříve léčeni docetaxelem. Nebylo požadováno, aby pacienti
dosáhli progrese během léčbydocetaxelem, protože toxicita této chemoterapie může vést kvysazení.
Pacienti dostávali ve studiiléčbuaž do doby, nežbyla pozorována progresePSAsymptomatickou nebo klinickou progresí. Ztéto studiebyli vyloučeni pacienti spředchozí léčbou
karcinomu prostaty ketokonazolem. Primárním cílovým parametremúčinnosti bylo celkové přežití.
Medián věku pacientů zahrnutých do studiebyl 69let přípravkem ZYTIGApodle rasy byl následující:737bělochů existoval radiologický průkaz progrese onemocnění buď se zvýšenímPSA,nebo bez něj; 70%
dostávalo vminulosti cytotoxickou chemoterapii a 30% podstoupilo dvě chemoterapie. Metastázy
vjátrech byly přítomny u11%pacientů léčených přípravkem ZYTIGA.
Podle plánované analýzyprovedené po 552pozorovaných úmrtích zemřelo ve skupině léčené
přípravkem ZYTIGA42% mediánu celkového přežití Tabulka7:Celkové přežití pacientů léčených buď přípravkem ZYTIGA nebo placebem
vkombinaci sprednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogemLHRH nebo
předchozí orchiektomií
ZYTIGA
Úmrtí Medián přežití 14,8Úmrtí Medián přežití 15,PSA vs. radiografickábPoměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik1 je ve prospěch přípravku
ZYTIGA.
Ve všech časových bodechvyhodnocení po několika úvodních měsících léčby přežívalovíce pacientů
léčených přípravkem ZYTIGAve srovnání spacienty léčenými placebem Obrázek6:Kaplan Meierovy křivky přežití pro pacienty léčené buď přípravkem ZYTIGAnebo
placebem vkombinaci sprednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií
AA=ZYTIGA
Analýza přežití upodskupin ukázala přínos léčbypřípravkem ZYTIGApropřežití Obrázek7:Celkové přežití podle podskupin: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti
AA=ZYTIGA; BPI=Brief Pain Inventory východní pracovní onkologické skupiny; HR=poměr rizik; NE=nelze vyhodnotit
Navíc kpozorovanému zlepšení celkového přežití byly všechny sekundární cílové parametry studie
lepší propřípravek ZYTIGAa zlepšení bylo po úpravě pro opakované testování statisticky
signifikantní:
Upacientůdostávajícíchpřípravek ZYTIGAse objevil významně vyšší celkový početodpovědí
týkající se PSA byl podíl odpovědi 10%, p<0,Medián doby do progresePSA byl 10,2měsíce upacientů léčených přípravkem ZYTIGAa 6,6měsíce
upacientů léčených placebem [HR=0,580; 95%CI: Medián přežití bez radiologické progrese byl 5,6měsíce upacientů léčených přípravkem ZYTIGAa
3,6měsíce upacientů, kteří dostávali placebo [HR=0,673; 95%CI: Bolest
Podíl pacientů se zmírněním bolesti byl statisticky významně vyšší ve skupině spřípravkem ZYTIGA
oproti skupině splacebem jako ten, ukterého došlo během 24hodin alespoň ke 30% zmírnění od výchozího stavu dle BPI-SF
skóre intenzity nejhorší bolesti, aniž by tomuto pacientovi byla podávána další analgetika, přičemž
toto zlepšení bylopozorovánove dvou po sobě jdoucích vyhodnoceních sodstupem čtyř týdnů. Úleva
od bolesti byla hodnocena pouze upacientů svýchozím skóre bolesti≥4 a nejméně jedním skóre
bolesti po zahájení léčby Ke zhoršení bolesti po 6měsících Zhoršení bolesti bylo definováno jako zvýšení BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti oproti
výchozímu stavu o≥30% během předchozích 24hodin,aniž došlo ke snížení podávání analgetika
které bylo pozorovánove dvou po sobě jdoucích návštěvách. Doba do progrese bolesti u25.percentilu
byla 7,4měsíce ve skupině spřípravkem ZYTIGAoproti 4,7měsíce ve skupině splacebem.
Skeletální účinky
Nižší podíl skeletálních účinků se projevil uskupiny pacientů léčených přípravkem ZYTIGAoproti
skupině splacebempo 6měsících ZYTIGAdefinován jako patologická fraktura, komprese páteře, paliativní radiacekostí, chirurgie kostí.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem ZYTIGAuvšech podskupin pediatrické populace upokročilého karcinomuprostaty.
Informace opediatrickém použití viz bod 4.