Zejula Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XK02.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Niraparib je inhibitorem enzymů zvaných poly 2, které se účastní oprav DNA. Studie in vitro prokázaly, že cytotoxicita indukovaná niraparibem
může zahrnovat inhibici enzymatické aktivity PARP a zvýšenou tvorbu komplexů PARP-DNA, což
vede k poškození DNA, apoptóze a buněčné smrti. Zvýšená cytotoxicita indukovaná niraparibem byla
pozorována v nádorových buněčných liniích s deficiencemi nebo bez deficiencí tumor supresorových
genů karcinomu prsu tumorech se ukázalo, že niraparib redukuje růst nádorů u tumorů s mutacemi genů BRCA 1 a 2, s divokým
typem BRCA, ale s deficiencí homologní rekombinace bez detekovatelné deficience HR.

Klinická účinnost a bezpečnost

Udržovací léčba první linie karcinomu vaječníků
PRIMA byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, v níž byly pacientky s úplnou nebo částečnou odpovědí na chemoterapii první linie založenou na platině randomizovány
v poměru 2:1 k podávání niraparibu nebo placeba. Studie PRIMA byla zahájena počáteční dávkou
300 mg jednou denně u 475 pacientek 158 v rameni s placebemzměněna dodatkem 2 protokolu. Od tohoto okamžiku byl pacientkám s výchozí tělesnou hmotností
≥ 77 kg a výchozím počtem trombocytů ≥ 150 000/μl jednou denně podáván niraparib v dávce 300 mg
výchozím počtem trombocytů < 150 000/μl byl jednou denně podáván niraparib v dávce 200 mg

Pacientky byly randomizovány po dokončení první linie chemoterapie založené na platině plus/minus
chirurgický zákrok. Subjekty byly randomizovány během 12 týdnů od prvního dne posledního cyklu
chemoterapie. Subjekty absolvovaly od 6 do 9 cyklů chemoterapie založené na platině. Po intervalové
chirurgické cytoredukci chemoterapie založené na platině. Pacientky, které spolu s chemoterapií dostávaly bevacizumab, ale
nemohly dostávat bevacizumab jako udržovací léčbu, nebyly ze studie vyloučeny. Pacientky nesměly
být dříve léčeny inhibitory PARP neoadjuvantní chemoterapii s následnou intervalovou chirurgickou cytoredukcí, mohly mít viditelné
reziduální onemocnění, ale mohly být i bez rezidua. Pacientky s onemocněním ve stadiu III, u kterých
se dosáhlo kompletní cytoredukce cytoredukčním chirurgickém zákroku, byly vyloučeny. Randomizace byla stratifikována podle
nejlepší odpovědi v průběhu první linie léčby založené na platině odpověďrekombinace Testování HRD bylo provedeno prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době
počáteční diagnózy. Hladiny CA-125 musely být během indukční fáze prvoliniové léčby v normálním
rozmezí
V 1. cyklu/1. dnu odpovídajícím množstvím placeba podávaným jedenkrát denně v kontinuálních 28denních cyklech.
V každém cyklu proběhla návštěva na klinice
Primární cílový parametr, tj. přežití bez progrese základě zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení odpovědi u solidních nádorů Klíčovým sekundárním cílem bylo celkové přežití prováděno hierarchicky: nejprve u populace s deficiencí HR populace. Medián věku byl 62 let, v rozmezí od 32 let do 85 let u pacientek randomizovaných do
skupiny, které byl podáván niraparib, a 33 let až 88 let u pacientek randomizovaných do skupiny, které
bylo podáváno placebo. Osmdesát devět procent všech pacientek byly bělošky. Šedesát devět procent
pacientek randomizovaných do skupiny, které byl podáván niraparib, a 71 % pacientek
randomizovaných do skupiny, které bylo podáváno placebo, mělo při zahájení studie výkonnostní stav
dle ECOG v hodnotě 0. V celé populaci 35 % ve stadiu IV. V celkové populaci studie byl u většiny pacientek primárním místem nádoru
vaječník pacientek podstoupilo NACT. Šedesát devět procent pacientek mělo úplnou odpověď na chemoterapii
první linie založenou na platině. Celkem 6 pacientkám s niraparibem byl předtím podáván
bevacizumab v indikaci ovariálního karcinomu.

Studie PRIMA prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientek randomizovaných do
skupiny, které byl podáván niraparib, oproti placebu u populace s deficiencí HR a u celkové populace
ve studii
Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS po první následné terapii přežití
Tabulka 5: Výsledky účinnosti – PRIMA nezávislého hodnocení Populace s deficiencí HR
Celková populace
niraparib
placebo
QLUDSDULE
QSODFHER
QMedián PFS Poměr rizik
0,43 p-hodnota < 0,0001 < 0,
PFSPoměr rizik
　Ⰰ㠴
　Ⰰ㐸㔀㬀
OS*
Poměr rizik
　Ⰰ㘱
　ⰀPFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit, OS = celkové
přežití, PFS2 = doba od randomizace do progrese po první následné terapii.
*V době primární analýzy PFS přežívalo 84 % pacientek na přípravku Zejula oproti 77 % pacientek
na placebu zařazených do studieÚdaje o PFS2 a OS nejsou zatím dostatečně zralá.

Obrázek 1: Přežití bez progrese u pacientek s HR-deficientními tumory - PRIMA podle původního léčebného záměru

Obrázek 2: Přežití bez progrese v celkové populaci - PRIMA léčebného záměru

Analýzy dílčích skupin

V populaci s deficiencí HR byl ve skupině pacientek s ovariálním karcinomem s mutací BRCA
mutace BRCA
V explorativní analýze podskupin pacientek, kterým byla podle výchozí tělesné hmotnosti nebo počtu
trombocytů podávána 200mg nebo 300mg dávka přípravku Zejula, byla zjištěna srovnatelná účinnost
deficiencí HR a s poměrem rizik 0,68 V podskupině s proficiencí HR se dávka 200 mg jevila jako dávka s nižším léčebným účinkem než
dávka 300 mg.

Udržovací léčba rekurentního karcinomu vaječníků citlivého na platinu
Bezpečnost a účinnost niraparibu coby udržovací terapie byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní studii fáze 3 s relabujícím serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo s primárním
peritoneálním karcinomem převážně s vysokým gradingem, které byly citlivé na chemoterapii
platinou, a to formou úplné nebo částečné odpovědi po více než šest měsíců po předposlední terapii
založené na platině. Aby mohla být pacientka léčena niraparibem, musí vykazovat odpověď nebo částečnouv referenčním rozmezí poslední léčbě založené na platině a musí být stabilní po dobu alespoň 7 dnů. Pacientky nesměly před
zahájením podstoupit léčbu PARPi včetně přípravku Zejula. Vhodné pacientky byly na základě
výsledků testu zárodečné mutace genů BRCA byly pacientky randomizovány v poměru 2:1 k podávání niraparibu a placeba. Do kohorty gBRCAmut
byly pacientky zařazeny na základě vzorků krve pro analýzu gBRCA, které byly odebrány před
randomizací. Testování na nádorovou mutaci genů BRCA prostřednictvím testu HRD na nádorové tkáni získané v době prvotní nebo opakované diagnózy.

Randomizace v každé kohortě byla stratifikovaná podle času do progrese po předposlední terapii
platinou před zařazením do studie bevacizumabu spolu s předposledním nebo posledním režimem s platinou; a nejlepší odpovědi během
posledního platinového režimu
V 1. cyklu/1. dnu množství placeba, které byly podávány každodenně v kontinuálních 28denních cyklech. V každém
cyklu proběhly návštěvy na klinice
V rámci studie NOVA bylo u 48 % pacientek podávání přípravku přerušeno v 1. cyklu. Přibližně 47 %
pacientek znovu zahájilo 2. cyklus se sníženou dávkou.

Nejobvyklejší používanou dávkou u pacientek léčených niraparibem v rámci studie NOVA bylo
200 mg.

Parametr přežití bez progrese k hodnocení terapie solidních nádorů verze 1.1od okamžiku randomizace progrese onemocnění nebo úmrtí.

Analýza primární účinnosti z hlediska PFS byla určena na základě zaslepeného centrálně nezávislého
posouzení a definována prospektivně a prováděna odděleně pro kohortu gBRCAmut a kohortu
non-gBRCAmut. Analýzy celkového přežití cílových parametrů.

Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly interval bez chemoterapie interval, CFIrandomizace do progrese po první následné terapii
Z hlediska ramen studie, jimž byl podáván niraparib a placebo v kohortách gBRCAmut a non-gBRCAmut výchozích charakteristik onemocnění a anamnézy předchozí léčby. Medián věku pacientek napříč
způsoby léčby a kohortami činil 57 až 63 let. Místem vzniku primárního nádoru byly u většiny
pacientek histologií. Vysoké procento pacientek v obou léčebných ramenech v obou kohortách absolvovalo
nebo více linií chemoterapeutické léčby včetně 49 % a 34 % pacientek léčených niraparibem
v kohortách gBRCAmut, resp. non-gBRCAmut. Většina pacientek byla ve věku 18 až 64 let kavkazské rasy
V kohortě gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než v rameni
s placebem delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině s placebem
V celé kohortě non-gBRCAmut byl medián počtu léčebných cyklů vyšší v rameni s niraparibem než
v rameni, kde bylo podáváno placebo po dobu delší než 12 měsíců více pacientek než ve skupině, která dostávala placebo 21,1 %
Studie splnila svůj primární cíl statisticky významně prodlouženého PFS pro udržovací monoterapii
niraparibem ve srovnání s placebem v kohortě gBRCAmut, jakož i celé kohortě non-gBRCAmut.
V tabulce 6 a na obrázcích 3 a 4 jsou uvedeny hodnoty primárního cílového parametru PFS pro
populace primární účinnosti
Tabulka 6: Přehled primárních objektivních výstupů studie NOVA
Kohorta gBRCAPXWQLUDSDULE
SODFHER
QLUDSDULE
SODFHER
0HGLiQ


+RGQRWD3RP
U0,
PFS = přežití bez progrese, CI = interval spolehlivosti, NE = nebylo možno zhodnotit

Obrázek 3: Kaplan-Meierova analýza přežití bez progrese v kohortě gBRCAmut na základě
hodnocení IRC - NOVA treat – ITT

Obrázek 4: Kaplan-Meierova analýza přežití bez progrese v kohortě non-gBRCAmut na
základě hodnocení IRC - NOVA ITT


Sekundární cílové parametry účinnosti ve studii NOVA
V závěrečné analýze byl medián PFS2 v kohortě gBRCAmut 29,9 měsíce u pacientek léčených
niraparibem ve srovnání s 22,7 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo 95% CI: 0,50; 0,97niraparibem ve srovnání s 16,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo 95% CI: 0,63; 1,02
V závěrečné analýze celkového přežití byl medián OS v kohortě gBRCAmut u pacientek léčených niraparibem ve srovnání s 38,1 měsíce u pacientek, které dostávaly placebo
non-gBRCAmut u pacientek, které dostávaly placebo kohorty byla 79 %.

Z výsledků, které sdělily pacientky prostřednictvím schválených dotazníků nehlásily pacientky užívající niraparib žádný rozdíl oproti placebu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Zejula u všech podskupin pediatrické populace s ovariálním karcinomem rhabdomyosarkomu a tumorů ze zárodečných buněk