Zavedos Pro děti, pediatrická populace

cytarabinem.

Akutní lymfocytární leukemie (ALL)
Dospělí: Jako monoterapie v léčbě ALL je doporučována dávka 12 mg/m2/den i.v. po dobu 3 dnů.

Pediatrická populace: Jako monoterapie v léčbě ALL je doporučována dávka 10 mg/m2/den i.v. po
dobu 3 dnů.

UPOZORNĚNÍ: Toto jsou všeobecné pokyny. Pro přesné dávkování viz jednotlivé protokoly.

Doporučované dávky je nicméně nutné upravit s ohledem na hematologický stav individuálního
pacienta a v případě kombinovaných režimů i s ohledem na dávku ostatních cytotoxických látek.

Dávka se zpravidla určuje na základě celkového povrchu těla.

Způsob podání

Idarubicin-hydrochlorid má být podáván výhradně intravenózní cestou.

Intravenózní podání jak rekonstituovaného, tak předem připraveného roztoku by mělo být provedeno
během 5-10 minut již zavedeným infuzním setem s fyziologickým roztokem nebo s 5% roztokem
glukosy poté, co se ujistíme, že je jehla opravdu dokonale zavedena v žíle. Tento postup snižuje riziko
trombózy a perivenózního podání, což jsou komplikace, které mohou vést až k závažné celulitidě či
nekróze.
Pokud byla infuze podána do žíly malého kalibru, případně opakovaně do téže žíly, byl popsán vznik
žilní sklerotizace.

Úpravy dávkování

Jaterní nebo renální dysfunkce. Přestože neexistují žádná zvláštní doporučení podle omezených
dostupných dat u pacientů s jaterním a/nebo renálním postižením, snížení dávky by se mělo zvážit u
pacientů s hladinami bilirubinu a/nebo kreatininu v séru vyššími než 2,0 mg/dl.

Idarubicin-hydrochlorid se nemá podávat pacientům s těžkým jaterním a/nebo renálním postižením.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli složku přípravku, jiné antracykliny nebo
antracendiony
• těžká porucha funkce jater
• těžká porucha funkce ledvin
• závažná kardiomyopatie
• recentní infarkt myokardu
• závažné arytmie
• přetrvávající myelosuprese
• předchozí léčba idarubicin-hydrochloridem a/nebo jinými antracykliny a antracendiony v
maximální kumulativní dávce (viz bod 4.4)
• kojení musí být během léčby přerušeno (viz bod 4.6)


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné
Idarubicin má být podáván jen pod dohledem lékařů se zkušenostmi s cytotoxickou léčbou. To zajistí,
aby byla okamžitě a účinně provedena léčba komplikací nemoci a/nebo její léčby (např. hemoragie,
přerůstající infekce).

Pacienti se mají před zahájením léčby idarubicin-hydrochloridem zotavit z akutní toxicity předchozí
cytotoxické léčby (jako je stomatitida, neutropenie, trombocytopenie a generalizované infekce)

Srdeční funkce
Kardiotoxicita představuje riziko léčby antracykliny, které se může manifestovat časnými (tedy
akutními) nebo pozdními (tedy opožděnými) změnami.

Časné (akutní) změny
Časná kardiotoxicita idarubicinu je představována především sinusovou tachykardií a/nebo
abnormalitami na EKG, jako jsou nespecifické změny ST úseku a T vlny. Byly popsány také
tachyarytmie, včetně předčasných komorových stahů a komorové tachykardie, bradykardie, stejně tak
atrioventrikulární a raménkové blokády. Tyto změny většinou nepředznamenávají rozvoj pozdní
toxicity, zřídka jsou klinicky významné a obecně nepředstavují důvod k přerušení léčby idarubicinem.

Pozdní (opožděné) změny
Pozdní kardiotoxicita se většinou objevuje opožděně v průběhu léčby idarubicinem nebo 2 až 3 měsíce
po jejím ukončení, byly však popsány i změny pozdější, několik měsíců až let po ukončení terapie.
Pozdní kardiomyopatie se projevuje snížením ejekční frakce levé komory (LVEF) a/nebo příznaky
kongestivního srdečního selhání, jako jsou dyspnoe, plicní edém, gravitační otoky, kardiomegalie a
hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální výpotek a cválavý rytmus (galop). Byly popsány i změny
subakutní, jako je perikarditida/myokarditida. Život ohrožující městnavé srdeční selhání je
nejzávažnější formou antracykliny vyvolané kardiomyopatie a představuje toxicitu limitující
kumulativní dávku léku.

Limity kumulativní dávky idarubicin-hydrochloridu podaného intravenózně nebo perorálně nebyly
definovány. Nicméně kardiomyopatie spojené s idarubicinem byly hlášeny u 5 % pacientů
používajících kumulativní intravenózní dávky 150 až 290 mg/m2. Dostupná data od pacientů léčených
perorálním idarubicin-hydrochloridem celkovými kumulativními dávkami až 400 mg/m2 naznačují
nízkou pravděpodobnost kardiotoxicity.

Předtím, než pacienti podstoupí léčbu idarubicinem, mají být zhodnoceny jejich srdeční funkce, které
pak musí být sledovány po celou dobu terapie, aby se tak snížilo riziko vzniku závažného srdečního
postižení. Riziko může být sníženo pravidelným monitorováním LVEF v průběhu léčby s jejím
okamžitým přerušením v případě prvního příznaku zhoršení funkce. Příslušné kvantitativní metody
pro opakované hodnocení srdečních funkcí (hodnocení LVEF) zahrnují radionuklidovou
ventrikulografii (MUGA) nebo echokardiografii (ECHO). Doporučuje se zhodnocení výchozího stavu
srdeční funkce pomocí EKG a buď MUGA nebo ECHO vyšetření, hlavně u pacientů s rizikovými
faktory pro zvýšenou kardiotoxicitu. Opakované ECHO nebo MUGA zhodnocení LVEF má být
prováděno hlavně u vyšších kumulativních dávek antracyklinů. Technika použitá k hodnocení funkcí
má být konzistentní po celou dobu sledování pacienta.

Rizikové faktory pro srdeční toxicitu zahrnují aktivní či latentní kardiovaskulární onemocnění,
předchozí či současnou radioterapii v mediastinální/perikardiální oblasti, předchozí terapii
antracykliny nebo antracendiony a současné užívání léků snižujících srdeční kontraktilitu nebo
kardiotoxických léků (např. trastuzumab). Antracykliny včetně idarubicinu nemají být podávány v
kombinaci s dalšími kardiotoxickými léky, pokud nejsou pacientovy srdeční funkce pečlivě
monitorovány (viz bod 4.5). Pacienti, kterým jsou podávány antracykliny po ukončení léčby jinými
kardiotoxickými agens, zvláště takovými, které mají dlouhý biologický poločas, jako je trastuzumab,

mohou být také vystaveni zvýšenému riziku kardiotoxicity. Hlášený biologický poločas trastuzumabu
je proměnlivý. Trastuzumab může přetrvávat v oběhu až 7 měsíců. Proto se lékaři mají vyhnout
zahájení terapie antracykliny až 7 měsíců po ukončení léčby trastuzumabem, pokud je to možné.
Pokud toto není možné, mají být srdeční funkce pacienta důkladně monitorovány.

U pacientů léčených vysokými kumulativními dávkami a u těch s rizikovými faktory musí být srdeční
funkce pečlivě sledovány. Kardiotoxicita idarubicinu se však může projevit i při nižších kumulativních
dávkách či u pacientů bez rizikových faktorů.
Zdá se, že u kojenců a dětí je náchylnost ke kardiotoxicitě indukované antracykliny vyšší a je nutné
provádět dlouhodobé a pravidelné sledování srdečních funkcí.
Je pravděpodobné, že toxicita idarubicinu a ostatních antracyklinů a antracendionů se sčítá.

Hematologická toxicita
Idarubicin je silné supresivum kostní dřeně. Závažná myelosuprese se objevuje u všech pacientů
užívajících tuto látku v terapeutických dávkách.

Před každým cyklem terapie idarubicinem a během něj má být vyhodnocen hematologický profil
pacienta, včetně diferenciálního počtu leukocytů.

Hlavním projevem hematologické toxicity idarubicinu je přechodná na dávce závislá leukopenie
a/nebo granulocytopenie (neutropenie), které představují nejčastější akutní toxicitu limitující
dávkování tohoto léku.

Leukopenie a neutropenie jsou obvykle závažné, může se též objevit trombocytopenie a anémie. Počet
neutrofilů a destiček obecně dosahují svého maxima mezi 10. a 14. dnem aplikace, nicméně počet
leukocytů/neutrofilů se ve většině případů navrací k normálním hodnotám během třetího týdne.
V průběhu závažné myelosuprese byla hlášena úmrtí v důsledku infekcí a/nebo krvácení.

Klinické důsledky závažné myelosuprese zahrnují horečku, infekce, sepsi/septikemii, septický šok,
krvácení, hypoxii tkání či smrt.
Pokud se objeví febrilní neutropenie, doporučuje se léčba intravenozními antibiotiky.

Sekundární leukemie
Sekundární leukemie, s preleukemickou fází či bez ní, byla popsána u pacientů léčených antracykliny
(včetně idarubicinu). Sekundární leukemie je častější, pokud jsou tyto léky podávány spolu
s antineoplastickými látkami poškozujícími DNA, v kombinaci s radioterapií či pokud byli pacienti
předléčeni cytotoxickými látkami, případně pokud byly dávky antracyklinů postupně zvyšovány. Tyto
leukemie mohou mít 1-3letou latenci.

Gastrointestinální
Idarubicin má emetogenní účinek. Mukozitida (především stomatitida, méně ezofagitida) se obecně
objevují časně po podání léku a pokud jsou závažné, mohou během několika dnů progredovat do
slizničních ulcerací. Většina pacientů se z těchto nežádoucích účinků zotaví do třetího týdne terapie.

Příležitostně byly pozorovány závažné gastrointestinální příhody (jako perforace a krvácení) u
pacientů léčených idarubicinem, kteří měli akutní leukemii nebo jiné patologie v anamnéze, nebo
dostávali léčiva, která jsou spojena s možnými gastrointestinálními komplikacemi. U pacientů
s aktivní gastrointestinální chorobou a zvýšeným rizikem krvácení a/nebo perforace musí lékař zvážit
přínos a riziko léčby idarubicinem.

Jaterní a/nebo renální funkce
Protože zhoršení funkce jater či ledvin může ovlivnit distribuci idarubicinu, mají být tyto funkce
hodnoceny pomocí běžných laboratorních a klinických testů před zahájením léčby a potom v jejím
průběhu (s použitím sérové hladiny bilirubinu a kreatininu jako indikátorů). V některých studiích III.
fáze byla léčba idarubicinem kontraindikována, pokud sérová hladina bilirubinu a/nebo kreatininu

přesáhla 2.0 mg/dl (bilirubin > 34 mol/l a/nebo kreatinin > 177 mol/l). U ostatních antracyklinů se
při hladinách bilirubinu a kreatininu v rozmezí 1,2 - 2,0 mg/dl (bilirubin 20 – 34 mol/l a kreatinin
106 -177 mol/l) snižuje dávka na 50 %.

Účinky v místě aplikace
Aplikace do malé žíly či opakovaná aplikace do téže žíly mohou vést ke vzniku flebosklerózy. Riziko
vzniku flebitidy/tromboflebitidy v místě injekce lze snížit dodržováním doporučené metody aplikace.

Extravazace
Extravazace idarubicinu během intravenózního podání může vést k lokální bolestivosti, závažnému
poškození tkání (tvorba puchýřů, závažná celulitida) a nekróze. Pokud se během intravenózního
podávání idarubicinu objeví příznaky či známky extravazace, má být infuze léku okamžitě ukončena.

V případě extravazace může být použit dexrazoxan k prevenci nebo snížení poškození tkáně.

Syndrom nádorového rozpadu
Idarubicin může způsobovat hyperurikémii jako důsledek rozsáhlého katabolismu purinů, který
doprovází lékem způsobenou rychlou lýzu neoplastických buněk (syndrom nádorového rozpadu). Po
zahájení léčby mají být vyhodnoceny krevní hladiny kyseliny močové, draslíku, vápníku a kreatininu.
Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem k prevenci hyperurikémie mohou snížit riziko
možných komplikací syndromu nádorového rozpadu.

Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost vůči infekcím
Podání živých či atenuovaných vakcín pacientům imunokompromitovaným v důsledku podání
chemoterapeutických agens včetně idarubicinu může mít za následek vážné či fatální infekce. Pacienti
používající idarubicin se mají vyvarovat vakcinací živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny
mohou být použity, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená.

Reprodukční systém
Idarubicin může způsobovat genotoxicitu. Pacienti a pacientky léčení idarubicinem mají v průběhu
léčby a po určitou dobu po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Muži, kteří jsou léčeni
idarubicin-hydrochloridem se mají, je-li vhodné a dostupné, poradit o konzervaci spermatu pro případ
nevratné neplodnosti způsobené léčbou (viz bod 4.6). Pacientům, kteří chtějí mít po ukončení léčby
děti, je třeba doporučit, aby se nejprve poradili s příslušným specialistou.

Ostatní
Stejně jako u ostatních cytotoxických látek byly během léčby idarubicinem hlášeny případy
tromboflebitidy a trombembolických příhod, včetně plicní embolie.
Pacienti by měli být informováni, že přípravek může způsobit červené zbarvení moči 1 až 2 dny po
podání.