Yondelis Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Lze očekávat, že u většiny pacientů léčených přípravkem Yondelis se objeví nežádoucí účinky
nějakého stupně trpět závažnými nežádoucími účinky 3. nebo 4. stupně terapiizvýšení AST/ALT, anémie, únava, trombocytopenie, anorexie a průjem.

Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 1,9 % pacientů v režimu monoterapie a 0,6 % pacientů v
režimu kombinované léčby. Často byly výsledkem kombinace příhod, jako pancytopenie, febrilní
neutropenie, z nichž některé případy doprovázela sepse, postižení jater, selhání ledvin nebo
multiorgánové selhání a rhabdomyolýza.


Tabulkový souhrnu nežádoucích účinků

Následující bezpečnostní profil Yondelisu je založen na nežádoucích účincích hlášených v klinických
studiích, poregistračních studiích bezpečnosti a pocházejících ze spontánních hlášeních.

Tabulka dále uvádí nežádoucí účinky hlášené u pacientů se sarkomem měkkých tkání a ovariálním
karcinomem léčených režimem doporučeným pro Yondelis v každé indikaci. Ke stanovení frekvencí
výskytu byly použity jak nežádoucí účinky, tak laboratorní hodnoty.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou
klasifikovány jako velmi časté a vzácné
Třídysystémů 
Velmi častéInfekce a infestace Neutropenická infekce Sepse Septický šok
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Neutropenie 
Trombocytopenie
Anémie
Leukopenie 
Febrilní neutropeniePoruchy imunitního
systému 
Poruchy metabolismu
Snížená chuť kHypokalemie 
Psychiatrické poruchyPoruchy nervového
systému
Bolest hlavyDysgeusie
Periferní senzorická
neuropatie
Synkopa⨀ 
Srdeční poruchyDysfunkce levé
komory*

Cévní poruchyNávaly
horka/zrudnutí
6\QGURP
NDSLOiUQtKR
~QLNX

5HVSLUDþQtmediastinální porucK\
'\VSQRH
Kašel
Plicní embolie* Gastrointestinální
SRUXFK\
Bolest vNauzea
Zvracení
Zácpa
Průjem
Stomatidida 
DyspepsiePoruchy jater
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Zvýšená hladina alkalické
fosfatázy
Zvýšený sérový bilirubin 
Zvýšená hladina
rázy
Selhání
Poruchy kůže
Syndrom 灡erytrodysestezie*
Vyrážka 
Hyperpigmentace
kůže*

Poruchy svalové
䈀Zvýšená hladina
Myalgie 
Rhabdomyolýza
Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
a pojivové tkáně kreatininfosfokinázy
v krvi
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava 
Pyrexie
Edém
Slizniční zánět⨀ 
Reakce vExtravazace 
Nekróza měkké
tkáně

Vyšetřeníkreatininu v krvi
Pokles albuminu vSnížená tělesná
hmotnost


* Nežádoucí účinky přípravku objevujícící se pouze u pacientek s ovariálním karcionomem, včetně dat
z randomizované studie fáze 3 ET743-OVA-301 s 672 pacientkami, které dostávaly buď trabektedin a PLD zahrnovala 576 pacientek, které dostávaly buď PLD týdny nebo samostatně PLD
V ramenu ET743-OVA-301 Yondelis + PLD byla u pacientek, které nebyly bílé pleti Asiateknežádoucích účinků pozorovány v souvislosti s neutropenií trombocytopenií s hematologickou toxicitou, například těžkými infekcemi nebo krvácením, nebo komplikacemi
vedoucími k úmrtí či ukončení léčby, byl podobný u obou dílčích populací.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastější nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie:
Neutropenie je nejčastější hematologická toxicita. Měla předpověditelný průběh s rychlým nástupem a
byla reverzibilní, přičemž byla vzácně spojena s horečkou nebo infekcí. Počet neutrofilů dosahoval
minimálních hodnot za 15 dní prováděná u pacientů léčených monoterapeutickým režimem ukázala výskyt neutropenie 3. stupně
přibližně v 19 % cyklů a 4. stupně v přibližně 8 % cyklů. V této populaci se febrilní neutropenie
vyskytla u 2 % pacientů a u < 1 % cyklů.

Trombocytopenie:
Příhody krvácení spojené s trombocytopenií se objevily u < 1 % pacientů léčených
monoterapeutickým režimem. Analýza po cyklech prováděná u těchto pacientů ukázala výskyt
neutropenie 3. stupně přibližně ve 3 % cyklů a 4. stupně v < 1 % cyklů.

Anémie:
Anémie se vyskytla u 93 % pacientů léčených monoterapií a u 94 % pacientů léčených režimem s
kombinací. Procento pacientů, kteří měli anémii při vstupu do studie, bylo 46 % u monoterapeutického
režimu a 35 % u režimu s kombinací přípravků. Analýza po cyklech prováděná u pacientů léčených
v monoterapeutickém režimu ukázala výskyt anémie 3. stupně přibližně ve 3 % cyklů a 4. stupně
přibližně v 3 % a 1 % cyklů.

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšení AST/ALT:
Medián do dosažení vrcholových hodnot byl 5 dnů jak pro AST, tak pro ALT. Většina hodnot poklesla
na 1. stupeň nebo se upravila do dne 14 či 15
léčených monoterapeutickým režimem ukázala zvýšení AST 3. stupně ve 12 % cyklů a ALT ve 20 %
cyklů. Zvýšení AST 4. stupně se vyskytlo v 1 % cyklů a zvýšení ALT 4. stupně ve 2 % cyklů. Zvýšená
hladina transaminázy se ve většině případů zlepšila na 1. stupeň nebo na úroveň před opakovanou
léčbou do 15 dnů. V méně než 2 % cyklů došlo k její úpravě za více než 25 dnů. Zvýšení ALT a AST
neměla kumulativní charakter, ale v čase vykazovala tendenci k méně závažným zvýšením.

Hyperbilirubinemie:
Bilirubin dosahuje maximální hodnoty přibližně týden po nástupu a jeho hladina se upravuje přibližně
za dva týdny po nástupu.

Vyšetření jaterních funkcí, které předpovídaly těžkou toxicitu indikátoru poruchy jater vyvolané léky- tzv. Hy ́s lawbyly méně časté, s nižší než 1% incidencí jednotlivých známek a symptomů, jako je žloutenka,
hepatomegalie nebo bolest jater. K úmrtí při poruše funkce jater došlo u méně než 1 % pacientů
v obou režimech.

Jiné nežádoucí účinky

Selhání jater: U pacientů se závažným základním onemocněním léčených trabektedinem byly v
klinických studiích i po uvedení na trh hlášeny vzácné případy jaterního selhání fatálními následkytěchto případech zjištěny: dávkování v rozporu s doporučenými postupy, možná interakce s
cytochromem CYP3A4 způsobená větším počtem kompetičních substrátů nebo inhibitorů CYP3A4,
popř. nezajištění dexamethasonové profylaxe.

Syndrom kapilárního úniku: Při podávání trabektedinu byly hlášeny případy syndromu kapilárního
úniku, včetně případů s fatálními následky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.