Yondelis Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, ATC kód: L01CX
Mechanismus účinku

Trabektedin se váže na malý zářez helix DNA k velkému zářezu vliv/účinek na několik transkripčních faktorů, vazební proteiny DNA a cesty opravy DNA, což vede
k rozrušení buněčného cyklu.


Farmakodynamické účinky

Ukázalo se, že trabektedin má in vitro a in vivo antiproliferační účinek proti řadě buněčných linií
humánních tumorů a experimentálních tumorů, včetně maligních novotvarů, jako jsou sarkom,
karcinom prsu, nemalobuněčný karcinom plic, zhoubné nádory vaječníků a melanom.

Výzkum vlivu na elektrokardiografické vyšetření
Ve studii QT/QTc, kontrolované placebem, nezpůsoboval trabektedin prodloužení intervalu QTc
u pacientů s maligními solidními novotvary v pokročilém stadiu.

Klinická účinnost

Účinnost a bezpečnost trabektedinu u sarkomu měkkých tkání je založena na randomizovaném
klinickém hodnocení u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím liposarkomem či
leiomyosarkomem, jejichž onemocnění progredovalo či relabovalo po léčbě přinejmenším
antracykliny a ifosfamidem. V tomto klinickém hodnocení byl trabektedin podáván buď v koncentraci
1,5 mg/m2 jako 24hodinová intravenózní infuze každé 3 týdny nebo v koncentraci 0,58 mg/m2 jako
3hodinová intravenózní infuze po 3 týdny 4týdenního cyklu. Analýza protokolem stanovené konečné
doby do progrese skupině 24hodinové infuze každé 3 týdny [relativní riziko týdny a 2,3 měsíců přežití
Další údaje účinnosti jsou dostupné z 3 klinických hodnocení fáze II s jedním ramenem s podobnými
populacemi, které byly léčeny ve stejném režimu. Tyto studie celkem hodnotily 100 pacientů
s liposarkomem a leiomyosarkomem a 83 pacientů s jinými druhy sarkomu.

Výsledky rozšířeného programu přístupu k léčbě pro pacienty se sarkomy měkkých tkání 11,9 měsíců [95% CI: 14,1; 19,5] u subjektů s leiomyosarkomy a liposarkomy a 8,4 měsíců [95% CI: 7,1; 10,7] u
subjektů s jinými typy sarkomů. Medián přežití subjektů s liposarkomem činil 18,1 měsíců
[95% CI: 15,0; 26,4] a 16,2 měsíců u subjektů s leiomyosarkomem [95% CI: 11,7; 24,3].

Další údaje o účinnosti přípravku přinesla randomizovaná studie fáze III s aktivní kontrolou
porovnávající trabektedin s dakarbazinem metastazujícího lipo- nebo leiomyosarkomu u pacientů dříve léčených alespoň režimem s
antracyklinem a ifosfamidem, případně režimem obsahujícím antracyklin a jedním dalším
cytotoxickým chemoterapeutickým režimem. Pacienti v trabektedinovém ramenu museli před každou
infuzí trabektedinu dostat intravenózní injekci 20 mg dexamethasonu. Celkem 384 pacientů bylo
randomizováno do skupiny léčené trabektedinem [1,5 mg/m2 jednou za 3 týdny do skupiny léčené dakarbazinem 17 až 81cyklů činil u pacientů v trabektedinovém ramenu 4 cykly a u pacientů v dakarbazinovém ramenu
cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo OS; bylo pozorováno 381 úmrtí
úmrtí v dakarbazinové skupině nevykázala žádný významný rozdíl; medián přežití v následném sledování po dobu 21,2 měsíců činil
13,7 měsíců v dakarbazinovém ramenu. Hlavní sekundární cílové parametry jsou popsány v následující tabulce:


Výsledky účinnosti ze studie ET743-SAR-
Cílové parametry/populace
studie Trabektedin Dakarbazin
Relatviní riziko /
poměr šancí
Hodnota
p
Primární cílový parametr n = 384 n = 193
Celkové přežití,
n Přežití bez progrese léčbu n Poměr šancí 34 n Poměr šancí 34,2 % 18,5 % 2,3 Další údaje o účinnosti jsou dostupné z randomizované otevřené a multicentrické studie fáze II
[JapicCTI-121850] provedené u japonských pacientů se sarkomem souvisejícím s translokací Nejčastěji šlo o myxoidní kulatobuněčný liposarkom mezenchymální chondrosarkom měkkých tkání, alveolární rabdomyosarkom a „clear cell“ sarkom účinnost a bezpečnost trabektedinu v porovnání s nejlepší podpůrnou péčí jako léčbu druhé nebo další linie u pacientů s pokročilým TRS, kde standardní chemoterapie selhala
nebo nebyla tolerována. Pacienti dostávali trabektedin v dávce 1,2 mg/m2 doporučené pro japonské
pacienty pacientů, z nichž 73 bylo zahrnuto do souboru k závěrečné analýze. Primárním cílovým parametrem
studie bylo přežití bez progrese trabektedinem oproti BSC [HR = 0,07; CI 95% 0,03–0,16; p < 0,0001]; medián PFS při léčbě
trabektedinem činil 5,6 měsíce [95% CI: 4,1–7,5], ve skupině s BSC pak 0,9 měsíce [95% CI: 0,1,0]. Sekundárním cílovým parametrem byl výskyt objektivní odpovědi, analyzovaný pomocí kritérií
RECIST a Choi. Při použití kritérií RECIST byl výskyt objektivní odpovědi léčených trabektedinem 3
Účinnost kombinace Yondelis/PLD u relabujícího ovariálního karcinomu je založena na výsledcích
studie ET743-OVA-301, randomizované studie fáze III s 672 pacientkami, které užívaly buď
trabektedin Primární analýza přežití bez progrese onemocněním a vyhodnocena nezávislým radiologickým posouzením. Léčba v rameni
s kombinovanou léčbou vedla k 21% snížení rizika progrese onemocnění v porovnání s PLD samotnou
dosahovalo lepších výsledků a procento odpovědí na léčbu bylo vyšší v rameni s kombinovanou
léčbou. Výsledky hlavních analýz účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:


Analýzy účinnosti z ET743-OVA-
Yondelis+PLDp 
Přežití bez progrese
Nezávislý radiologický
přezkum
měřitelné onemocněníMedián PFS Procento PFS za 12 měsíců
25,8 Nezávislý onkologický
přezkum,
Všichni randomizovaní
n=336 n=335
Medián PFS Celkové přežití Všichni randomizovaní n=337 n=335
Medián OS Celkové přežití n=218 n=212
Medián OS Celkové procento odpovědí na léčbu Nezávislý radiologický
přezkum,
Všichni randomizovaní 
ORR * Primární analýza účinnosti
a Log-rank b Fisherův test
Na základě nezávislého onkologického přezkumu bylo přežití bez progrese bylo období, ve kterém jim nebyla podávána platina v rameni s přípravkem Yondelis + PLD a 37 % v rameni s PLDramena vykazovala medián PFS 3,7 měsíců pacientek s PFI ≥ 6 měsíců medián PFS 9,7 měsíců v rameni s přípravkem Yondelis + PLD v porovnání se 7,2 měsíci v rameni
s monoterapií PLD
Ve finální analýze byl účinek kombinace Yondelis+PLD na celkové přežití v porovnání se samotným
PLD výraznější u pacientek s PFI ≥ 6 měsíců HR=0,83, interval spolehlivosti rezistentní na platinu: 14,2 versus 12,4 měsíců, HR=0,92, interval spolehlivosti
Přínos kombinace Yondelis a PLD pro OS nebyl způsoben vlivem následné léčby, která byla u obou
léčebných skupin vyrovnaná.

V multivariačních analýzách, které braly v úvahu též PFI, byl účinek léčby na celkové přežití
statisticky významný, přičemž lepších výsledků bylo dosahováno při podávání kombinované léčby
Yondelis + PLD samotnému PLD.

Při posuzování všeobecných měřítek kvality života nebyly mezi léčebnými rameny zjištěny žádné
statisticky významné rozdíly.

Použití kombinace Yondelis+PLD u relabujícího ovariálního karcinomu bylo hodnoceno také ve studii
ET743-OVC-3006, studii fáze III, ve které byly ženy s ovariálním karcinomem po selhání

sekundárního režimu s platinou randomizovány do ramene s přípravkem Yondelis skončení prvního režimu s platinou citlivé na platinu druhé linie musely dosáhnout kompletní nebo částečné odpovědi režimu s platinou tak mohly tyto pacientky být na platinu buď citlivé s platinou necitlivých na platinu
Primárním cílovým parametrem studie ET743-OVC-3006 byl OS a sekundárními cílovými parametry
byly PFS a ORR. Studie byla navržena pro nábor přibližně 670 pacientek, aby bylo možné zachytit
514 úmrtí a hodnotu HR 0,78 pro OS se sílou 80 % na oboustranné hladině významnosti 0,05 v rámci
dvou plánovaných analýz OS, v mezidobí Na žádost komise IDMC časné analýzy marnosti plánovaných příhod primární analýzy OS a kombinace Yondelis+PLD. Při časném ukončení studie byla u 9 % pacientek ukončena léčba, u 45 % pacientek a u 54 % pacientek cenzorovány
Nejsou k dispozici žádné údaje, které by porovnávaly kombinaci Yondelis+PLD a režim založený na
podávání platiny u pacientek citlivých na platinu.

Pediatrická populace

Do studie SAR-2005 fází I-II bylo zařazeno celkem 50 pediatrických pacientů s rhabdomyosarkomem,
Ewingovým sarkomem nebo sarkomem měkkých tkání jiným než rhabdomyosarkomem Osm pacientů bylo léčeno dávkou 1,3 mg/m2 a 42 pacientů dávkou 1,5 mg/m2. Trabektedin byl
podáván ve formě 24hodinové intravenózní infuze jednou za 21 dní. Odpověď na léčbu bylo možné
plně hodnotit u čtyřiceti pacientů. Byla zjištěna jedna částečná odpověď potvrzena. Celková odpověď na léčbu činila 2,5 % při CI95 % došlo u pacienta s alveolárním rhabdomyosarkomem. Délka trvání odpovědi byla 6,5 měsíce. U
pacientů s Ewingovým sarkomem a NRSTS nebyla zjištěna žádná odpověď rhabdomyosarkomem po 15 cyklech, jednoho s vřetenobuněčným sarkomem po 2 cyklech a jednoho s
Ewingovým sarkomem po 4 cyklech
Nežádoucí účinky zahrnovaly reverzibilní zvýšení hladiny jaterních enzymů a hematologické příhody.
Dále byla hlášena horečka, infekce, dehydratace a trombóza/embolie.