Yescarta Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XL
Mechanismus účinku

Přípravek Yescarta, imunoterapeutický přípravek vytvořený z geneticky modifikovaných autologních
T-buněk, se váže na nádorové buňky a normální B-buňky exprimující CD19. Po spojení anti-CDCAR T-buňky s cílovými buňkami exprimujícími CD19 aktivují kostimulační domény CD28 a CDzeta downstream signální kaskády, což vede u T-buněk k aktivaci, proliferaci, získání efektorových
funkcí a k sekreci zánětlivých cytokinů a chemokinů. Tato kaskáda vede k apoptóze a nekróze
cílových buněk exprimujících CD19.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamické odpovědi byly hodnoceny po podání infuze přípravku Yescarta prostřednictvím
měření přechodného zvýšení cytokinů, chemokinů a dalších molekul v krvi po dobu 4 týdnů.
Analyzovaly se hladiny cytokinů a chemokinů, jako je IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ
a IL2Rα. Maximální zvýšení bylo pozorováno během prvních 14 dnů po infuzi a hladiny se obecně
navrátily k výchozím hodnotám během 28 dnů.

Analýzy provedené za účelem identifikace souvislostí mezi hladinami cytokinů a incidencí CRS nebo
neurologických příhod ukázaly, že vyšší hladiny po infuzi několika imunomodulačních a prozánětlivých analytů korelovaly s neurologickými nežádoucími
účinky stupně 3 nebo vyššího a s CRS stupně 3 nebo vyššího ve studii ZUMA-1, ZUMA-a ZUMA-5.

Vzhledem k „on-target, off-tumor“ účinku přípravku Yescarta se dá očekávat, že po léčbě dojde
k výskytu aplazie B-buněk. Ze 73 pacientů s hodnotitelnými vzorky při vstupu do studie mělo 40 % ve
studii ZUMA-1 detekovatelné B-buňky; aplazie B-buněk pozorovaná u většiny pacientů při vstupu do
studie byla připisována předchozím terapiím. Po léčbě přípravkem Yescarta se podíl pacientů
s detekovatelnými B-buňkami snížil: 20 % mělo detekovatelné B-buňky ve 3. měsíci a 22 %
v 6. měsíci. Zahájení obnovy B-buněk bylo poprvé zaznamenáno v 9. měsíci, kdy mělo 56 % pacientů
detekovatelné B-buňky. Tento trend obnovy pokračoval dále, kdy 64 % pacientů mělo detekovatelné
B-buňky v 18. měsíci a 77 % ve 24. měsíci. Mezi 141 pacienty ve studii ZUMA-7 s hodnotitelnými
vzorky při vstupu do studie mělo 57 % detekovatelné B-buňky. Po léčbě přípravkem Yescarta se podíl
pacientů s detekovatelnými B-buňkami snížil: 38 % mělo detekovatelné B-buňky ve 3. měsíci a 41 %
mělo detekovatelné B-buňky v 6. měsíci. Zahájení obnovy B-buněk bylo zjevné v 9. měsíci, když
58 % mělo detekovatelné B-buňky. Tento trend obnovy B-buněk dále pokračoval, když 64 % pacientů
mělo detekovatelné B-buňky v 18. měsíci a 84 % pacientů mělo detekovatelné B-buňky ve 24. měsíci.
Mezi 113 pacienty s FL s hodnotitelnými vzorky při vstupu do studie ZUMA-5 mělo 75 % pacientů
detekovatelné B-buňky. Po léčbě přípravkem Yescarta se podíl pacientů s detekovatelnými B-buňkami
snížil: 40 % pacientů mělo detekovatelné B-buňky ve 3. měsíci. Obnova B-buněk byla zaznamenána
v průběhu doby, kdy mělo 61 % pacientů detekovatelné B-buňky ve 24. měsíci. Pacienti po progresi
nebyli povinni pokračovat ve sledování, takže většina pacientů s hodnotitelnými vzorky reagovala na
léčbu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Relabující nebo refreakterní DLBCL, PMBCL a DLBCL původem z folikulárního lymfomu po dvou či
více liniích systémové léčby Přípravkem Yescarta bylo v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii fáze 1/2 léčeno celkem
108 pacientů s r/r agresivním NHL z B-buněk. Účinnost byla stanovena u 101 pacientů ve fázi 2,
včetně pacientů s histologicky potvrzeným DLBCL z folikulárního lymfomu ZUMA-1 zahrnuti pacienti s DLBCL NOS, s jinými subtypy DLBCL a HGBL na základě klasifikace
WHO z roku 2016. Čtyřicet sedm pacientů bylo hodnotitelných na stav MYC, BCL-2 a BCL-6.
U třiceti bylo shledáno, že mají dvojí expresi DLBCL u 5 bylo zjištěno, že mají HGBL s přeskupením genů MYC, BCL-2 nebo BCL-6 a u 2 bylo zjištěno, že mají HGBL jinak nespecifikovaný. Šedesát šest pacientů bylo hodnotitelných na
klasifikaci původu buněk [ABC]
Zařazeni byli pacienti ve věku ≥ 18 let s refrakterním onemocněním definovaným jako progresivní
onemocnění odpověď na poslední linii léčby nebo jako progrese onemocnění do 12 měsíců po autologní
transplantaci kmenových buněk došlo k relapsu po dvou či více liniích systémové léčby, byli obecně nevhodní k transplantaci
hematopoetických kmenových buněk. Pacienti museli být v minulosti léčeni alespoň anti-CDprotilátkovou terapií a režimem obsahujícím antracyklin. Pacienti s lymfomem CNS, alogenní
transplantací kmenových buněk T-buňkami nebo jinak geneticky modifikovanými T-buňkami byli ze studie vyloučeni. Pacienti
s poruchami CNS srdeční ejekční frakcí nižší než 50 % nebo se saturací kyslíkem při dýchání pokojového vzduchu nižší
než 92 % či s autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou imunosupresi nebyli zařazeni.
Medián délky sledování činil 63,1 měsíce v tabulce 4.

Tabulka 4: Souhrn demografických údajů pro studii ZUMA-1 fáze 2
Kategorie Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza Kohorta 1 + Všichni léčení
Kohorta 1 + Věk Medián Kategorie Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza Kohorta 1 + Všichni léčení
Kohorta 1 + ≥ 65 23 % 24 %
Mužské pohlaví 69 % 67 %
Rasa
Běloši 85 % 86 %
Asiati 4 % 3 %
Černoši 4 % 4 %
Status ECOGs
ECOG 0 41 % 42 %
ECOG 1 59 % 58 %
Střední počet předchozích terapií Pacienti s onemocněním refrakterním na ≥ 2 předchozí
linie léčby 77 % 76 %
Pacienti s relapsem do 1 roku po ASCTPacienti s mezinárodním prognostickým indexemPacienti onemocnění III/IV stadia
Přípravek Yescarta byl podán jako jednorázová infuze o cílové dávce 2 × 106 anti-CD19 CAR
T-buněk/kg po lymfodeplečním chemoterapeutickém režimu 500 mg/m2 intravenózního
cyklofosfamidu a 30 mg/m2 intravenózního fludarabinu 5., 4. a 3. den před podáním přípravku
Yescarta. Překlenovací chemoterapie mezi leukaferézou a lymfodepleční chemoterapií nebyla
povolena. Všichni pacienti byli hospitalizováni a sledováni po dobu minimálně 7 dnů od podání infuze
přípravku Yescarta.

Ze 111 pacientů, kteří podstoupili leukaferézu, obdrželo 101 přípravek Yescarta. Devět pacientů
nebylo léčeno, primárně z důvodu progresivního onemocnění nebo výskytu závažných nežádoucích
příhod po zařazení do studie a před podáním buněk. Jeden ze 111 pacientů přípravek nedostal kvůli
výrobnímu selhání. Medián doby od leukaferézy do doručení přípravku byl 17 dnů 51 dnůdávky byl 2,0 × 106 anti-CD19 CAR T-buněk/kg. Populace ITT byla definována jako všichni pacienti,
jimž byla provedena leukaferéza, populace mITT byla definována jako všichni pacienti léčení
přípravkem Yescarta.

Primárním cílovým parametrem byla míra objektivní odpovědi Sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání odpovědi u prvních 92 léčených pacientů, a její hodnota byla významně vyšší než předem daná míra 20 %

V primární analýze založené na populaci mITT a míra kompletní odpovědi komisí. V následné analýze po 12 měsících Medián doby do odpovědi byl 1,0 měsíc kteří dosáhli CR, v porovnání s pacienty, jejichž nejlepší odpovědí byla částečná odpověď response, PRhodnocení nádoru a ke změně na CR došlo až po 6,5 měsících. Výsledky ORR v rámci PMBCL
a DLBCL původem z folikulárního lymfomu byly v obou případech 88 %. Míry CR byly 75 %
a 56 %. Ze 111 pacientů v populaci ITT činilo ORR 66 % a CR bylo 47 %. Další výsledky byly
v souladu s výsledky u populace mITT.

Při následné analýze po 24 měsících provedené u populace mITT komisea deset PR, a k CR došlo nejpozději 12 měsíců po infuzi přípravku Yescarta. Mediány trvání odpovědi
a OS nebyly dosaženy 39,1 měsícepo 48 měsících 43 pacientů 63,1 měsíce*Kaplanův-Meierův odhad 3leté, 4leté a 5leté míry OS byl 47 %, 44 %, resp. 43 %.

Ve fázi 1 studie ZUMA-1 bylo léčeno 7 pacientů. Pět pacientů reagovalo na léčbu, včetně 4 CR. Při
následné analýze po 12 měsících trvala u třech pacientů CR, a to 24 měsíců po infuzi přípravku
Yescarta. Při následné analýze po 24 měsících CR u těchto třech pacientů stále trvala, a to 30 až měsíců po infuzi přípravku Yescarta.

Tabulka 5: Souhrn výsledků účinnosti pro studii ZUMA-1 fáze 2

Kategorie Všichni, jimž byla provedena
leukaferéza Kohorta 1 + Všichni léčení
Kohorta 1 + ORR CR Trvání odpovědia, CR, medián
Celkové přežití OS po 6[95% CI] OS po 9[95% CI] OS po 12[95% CI] OS po 24 měsícíchCI]NE = nelze odhadnout a Trvání odpovědi bylo cenzorováno v době SCT u pacientů, kteří dostávali SCT během odpovědi.
Poznámka: Medián doby sledování byl 15,1 měsíců u 12měsíční analýzy a 27,1 měsíce u 24měsíční analýzy. Celkové přežití
je doba od data leukaferézy
SCHOLAR-Byla provedena retrospektivní, sdružená analýza výsledků u pacientů s refrakterním agresivním NHL
a historického kontextu pro interpretaci výsledků studie ZUMA-1. Analýza zahrnovala pacienty, kteří
nereagovali Byla hodnocena odpověď a přežití po léčbě dostupným léčebným standardem. ORR činila 26 % [95%
CI
DLBCL a HGBL, které relabují do 12 měsíců po dokončení první linie chemoimunoterapie nebo jsou
na ni refrakterní Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Yescarta u dospělých pacientů s r/r velkobuněčným
B-lymfomem diagnostikovány podtypy onemocnění DLBCL a HGBL a všichni pacienti již dostali chemoterapii
první linie obsahující rituximab a antracyklin. Celkem 359 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:k podání jedné infuze přípravku Yescarta, nebo k SOCT chemoimunoterapie [R-ICE, R-DHAP, nebo R-DHAX, R-ESHAP, nebo R-GDP] a následnému
podání léčby vysokými dávkami [HDT] a ASCT u pacientů, u kterých došlo k odpovědi na léčbuRandomizace byla stratifikována podle odpovědi na léčbu první linie do ≤ 6 měsíců po léčbě první linie vs. relaps za > 6 a ≤ 12 měsíců po léčbě první liniemezinárodního prognostického indexu byl zhodnocen v době screeningu. Ze studie byli vyloučeni pacienti po HSCT, pacienti
s detekovatelnými maligními buňkami v mozkomíšním moku či s mozkovými metastázami, se stavem
výkonnosti podle ECOG lymfomem centrálního nervového systému v anamnéze. Pacienti s aktivními nebo závažnými
infekcemi byli vyloučeni, avšak pacienti s nekomplikovanou infekcí močových cest
a nekomplikovanou bakteriální faryngitidou byli zařazeni, pokud odpovídali na aktivní léčbu.

Po lymfodepleční chemoterapii byl přípravek Yescarta podán v jedné intravenózní infuzi s cílovou
dávkou 2 × 106 anti-CD19 CAR T-buněk/kg sestával z cyklofosfamidu 500 mg/m2 intravenózně a fludarabinu 30 mg/m2 intravenózně; oba
přípravky byly podávány v 5., 4. a 3. dnu před podáním přípravku Yescarta. Chorobu nemodifikující
překlenovací léčba omezená na kortikosteroidy mohla být podána mezi leukaferézou a lymfodepleční
chemoterapií u pacientů s vysokou zátěží onemocněním ve screeningu.

V celkové populaci hodnocené ve studii byl medián věku 59 let muži a 83 % byli běloši. Sedmdesát čtyři procent pacientů mělo primárně refrakterní LBCL a u 26 %
pacientů došlo k relapsu do 12 měsíců po léčbě první linie. Pacienti měli skóre IPI druhé linie
upravené podle věku 0-1
Pacienti v ramenech s přípravkem Yescarta a se SOCT byli kategorizování jako DLBCL NOS/bez
další možné klasifikace resp. 27 pacientů25 pacientůjako nepotvrzený, chybějící nebo jiný.

Ze 180 pacientů randomizovaných k podání přípravku Yescarta podstoupilo 178 leukaferézu a bylo léčeno přípravkem Yescarta. Z léčených pacientů dostalo 60 kortikosteroidy. Nedošlo k žádným výrobním závadám. Osm pacientů leukaferéze hlavně v důsledku progredujícího onemocnění, závažných nežádoucích účinků či úmrtí.
Medián doby od leukaferézy do uvolnění přípravku byl 13 dnů leukaferézy do infuze přípravku Yescarta byl 26 dnů 2,0 × 106 anti-CD19 CAR T-buněk/kg. Všech 170 pacientů, kteří dostali přípravek Yescarta, bylo
monitorováno ve zdravotnickém zařízení po dobu minimálně 7 dnů. Ze 179 pacientů
randomizovaných k SOCT dostalo 36 % HDT-ASCT a 56 % pacientů dostalo buněčnou imunoterapii
poté, co po randomizaci k SOCT nešlo k odpovědi nebo došlo k relapsu.

Primární cílový parametr bylo přežití bez příhod Souhrn výsledků účinnosti v celkové populaci je uveden v tabulce 6 a Kaplanova-Meierova křivka
EFS je uvedena na obrázku 1. EFS ve 24 měsících bylo 40,5 % [95% CI: 33,2; 47,7] v rameni
s přípravkem Yescarta a 16,3 % [95% CI: 11,1; 22,2] v rameni se SOCT. Medián doby přežití bez
progrese s 3,7 měsíce účinnost byla pozorována napříč vybranými poskupinami včetně odpovědi na léčbu první linie, skóre
IPI druhé linie upraveného na věk, statutu výkonnosti podle ECOG, věku, stavu dvojí exprese
lymfomu a subtypu HGBL onemocnění. V předem specifikované předběžné analýze v době primární
analýzy EFS nebyly údaje o celkovém přežití dostatečné. U pacientů s HGBL bylo podle centrální
laboratoře u přípravku Yescarta demonstrováno zlepšení EFS v porovnání se SOCT CI: 0,137; 0,594]83,3 %resp. 23 %
Tabulka 6: Souhrn výsledků účinnosti ve studii ZUMA-7
Yescarta
n = Standardní léčba
n = Přežití bez příhod
Počet příhoda Kaplanova-Meierova metoda.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez příhod ve studii ZUMA-
Cenzorováno ○ Axi-Cel + Standardní léčbaPravděpodobnost přežití bez příhod
Obrázek 2: Lesní graf ZUMA-
Podskupina
Příhoda u axikabtagenu
FLOROHXFHOX1
Celkem < 65 Stav výkonnosti podle ECOG 0 0–1 Odpověď na léčbu první linie podle IXRS 3ULPiUQ5HODSV/\PIRP'/%&/SHVNXSHQt
CI = interval spolehlivosti; IxRS = interaktivní hlasový/webový odpovědní systém.
Typ onemocnění podle centrální laboratoře byl potvrzen u 303 z 359 pacientů. Zbývající pacienti byli kategorizováni podle
centrální laboratoře jako nepotvrzení, chybějící nebo jiní.

Relabující nebo refrakterní FL po třech nebo více liniích systémové léčby Účinnost a bezpečnost přípravku Yescarta u dospělých pacientů s FL byly hodnoceny v otevřené
multicentrické studii fáze 2 s jedním ramenem u pacientů s r/r FL na základě klasifikace WHO z roku
2016.

Zařazeni byli pacienti ve věku ≥ 18 let s refrakterním onemocněním po 2 nebo více předchozích
liniích léčby. Předchozí léčba musela obsahovat monoklonální protilátku proti CD20 kombinovanou
s alkylačním činidlem jako linie léčbyposlední léčby nebyli považování za způsobilé. Pacienti s lymfomem CNS, alogenní transplantací
kmenových buněk modifikovanými T-buňkami byli ze studie vyloučeni. Pacienti s poruchami CNS záchvaty anebo cerebrovaskulární ischemienižší než 50 % nebo se saturací kyslíkem při dýchání pokojového vzduchu nižší než 92 % či s
autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou imunosupresi nebyli zařazeni. Studie vyloučila
pacienty s aktivními nebo závažnými infekcemi a pacienty s FL stupně 3b. Skutečná délka sledování
činila 25,9 měsíce je uveden v tabulce 7.

V době primární analýzy bylo zařazeno celkem 122 pacientů s FL 75 pacientů, kteří absolvovali 3 nebo více linií předchozí léčby. V období mezi datem ukončení příjmu
dat pro primární analýzu a datem ukončení příjmu dat pro 24měsíční analýzu sledování nebyl žádný
další pacient s FL zařazen ani léčen přípravkem Yescarta.

Tabulka 7: Souhrn demografických údajů pro pacienty s FL ve studii ZUMA-5 analýza
Kategorie Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza s ≥ liniemi léčby
Věk Medián Kategorie Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza s ≥ liniemi léčby
≥ 65 30 % 31 %
Mužské pohlaví 60 % 63 %
Rasa
Běloši 93 % 93 %
Asijci 2 % 4 %
Černoši 2 % 1 %
Status ECOG
0 63 % 59 %
1 37 % 41 %
Velká nádorová masa, jak ji definují kritéria GELF 52 % 57 %
Střední počet předchozích terapií Pacienti s onemocněním refrakterním na ≥ 2 předchozí
linie léčby 30 % 24 %
Pacienti sPacienti skmenových buněkPředchozí inhibitor PI3KDoba od první léčby kombinovanou chemoterapií proti
CD20 do recidivy < 24* Všichni pacienti s lokálně potvrzenou diagnózou včetně 60 pacientů s centralizovanou potvrzenou diagnózou. Počet
pacientů, jimž byla provedena leukaferéza
Přípravek Yescarta byl podán jako jednorázová infuze o cílové dávce 2 × 106 anti-CD19 CAR
T-buněk/kg po lymfodeplečním chemoterapeutickém režimu 500 mg/m2 intravenózního
cyklofosfamidu a 30 mg/m2 intravenózního fludarabinu, oba podávány 5., 4. a 3. den před podáním
přípravku Yescarta. Všichni pacienti byli hospitalizováni a sledováni po dobu minimálně 7 dnů od
podání infuze přípravku Yescarta. Podávání a sledování přípravku Yescarta je ve studii ZUMA-a ZUMA-1 shodné.

Primární analýza byla provedena v době, kdy nejméně 80 po sobě zařazených pacientů s FL mělo
minimální dobu následného sledování 12 měsíců od hodnocení první odpovědi. Primárním cílovým
parametrem bylo ORR. Sekundární cílové parametry zahrnovaly míru CR, ORR a CR u pacientů, kteří
absolvovali 3 nebo více linií předchozí léčby, DOR, OS a PFS a incidenci nežádoucích příhod. Tři ze
122 pacientů s FL zařazených v době primární analýzy nebyli léčeni, primárně kvůli nezpůsobilosti,
případně kvůli tomu, že došlo před léčbou k CR nebo úmrtí.
24měsíční analýza sledování byla provedena v době, kdy mělo nejméně 80 pacientů s FL minimální
dobu následného sledování 24 měsíců od infuze.

Podle 24měsíční analýzy sledování u žádných dalších pacientů nebyla provedena leukaferéza a nebyli
léčeni přípravkem Yescarta. Nedošlo k žádným výrobním závadám. Medián od leukaferézy do
propuštění přípravku byl 12 dnů
V době ukončení sběru údajů pro primární analýzu bylo zařazeno 122 pacientů s FL. Mezi zařazenými pacienty s FL, kteří absolvovali 3 nebo více linií předchozí terapie, byla ORR 91 % a míra
CR 77 %.

24měsíční analýza sledování byla provedena u 122 zařazených pacientů s FL z nichž 119 bylo léčeno
přípravkem Yescarta. Mezi 122 zařazenými pacienty s FL bylo 75 těch, kteří absolvovali 3 nebo více
linií předchozí terapie, přičemž ORR byla 91 % a míra CR 77 %. Medián doby do odpovědi byl
měsíc odpověď, byl 62 % v 24. měsíci. Dvacet devět ze 75 pacientů s FL, kteří absolvovali 3 nebo více linií
předchozí terapie, dosáhlo PR, 19 z nich později dosáhlo CR. Analýza dílčí skupiny zahrnovala ORR
u pacientů, kteří byli refrakterní inhibitorem PI3K liniemi léčby jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Souhrn výsledků účinnosti pro všechny pacienty s FL zařazené do studie ZUMA-se 3 nebo více předchozími liniemi léčby
Kategorien = 75*
ORRa, [95㤱CR, PR, Trvání odpovědi[95 % CI]
38,㘀
Probíhající odpověď 18 měsíců
24 měsíců

75,5 67,6 CI = interval spolehlivosti, NE = nelze odhadnout, ORR = objektivní odpověď, CR = úplná odpověď, PR = částečná
odpověď.
a Podle klasifikace Mezinárodní pracovní skupiny v Luganu radiologickou kontrolní komisí.
b Měřeno ode dne první objektivní odpovědi do data progrese nebo úmrtí.
* Všichni pacienti s lokálně potvrzenou diagnózou, včetně 60 pacientů s centrálně potvrzenou diagnózou. Počet pacientů,
jimž byla provedena leukaferéza
Obrázek 3: DOR podle Kaplana-Meiera v množině všech, jimž byla provedena leukaferéza,
pacienti s objektivní odpovědí léčby, 24měsíční analýza, nezávislá kontrolní komise
CENZUROVÁN ∆ FL Medián [95% Cl] FL
Pravděpodobnost vzniku příhody

Doba —————— FL
Rizikoví pacienti FL
68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Yescarta u všech podskupin pediatrické populace při léčbě nádorových onemocnění ze
zralých B-buněk