Vizimpro Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání jedné dávky 45mg dakomitinibu vtabletách je průměrná perorální biologická dostupnost
dakomitinibu 80% dosaženo během 5 až 6hodin od perorálního podání. Při každodenním podávání 45mg dakomitinibu
bylo ustáleného stavu dosaženo do 14dní. Jídlo nemá žádný klinickyvýznamný vliv na biologickou
dostupnost. Dakomitinibje substrátem membránových transportních proteinů P-gp aproteinu BCRP.
Avšak vzhledem k80% biologické dostupnosti při perorálním podání není pravděpodobné, že by tyto
membránové transportní proteinyměly nějaký vliv na absorpci dakomitinibu.
Distribuce
Dakomitinibje rozsáhledistribuován po celém těle, přičemž průměrný distribuční objem vustáleném
stavu je 27l/kg podání. Vplazmě se dakomitinibváže na albumin a1-kyselý glykoprotein anenavázaná frakce
tvořila přibližně 2% invitroaexvivo uzdravých dobrovolníků.
Biotransformace
Učlověkajsou hlavními metabolickými drahami dakomitinibu oxidace akonjugace sglutathionem.
Po perorálním podání jedné dávky 45mg [14C] dakomitinibu byl nejhojněji se vyskytujícím
cirkulujícím metabolitemO-desmethyl dakomitinib. Tento metabolit vykazoval farmakologickou
aktivitu invitropodobnou aktivitě dakomitinibu vbiochemických analýzách in vitro. Ve stolici byly
1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,Dis
tri
buč
ní
fun
kce
PF
S
Doba přežití bez progrese 6 12 18 24 30 36 42 Počet pacientů vrizikuDakomitinibGefitinibCenzurovánoDakomitinib: Stratifikovaná HR-0,589 <0,0001Stratifikovaná log-rank p-hodnota <0,hlavními nalezenými složkami souvisejícími slékem dakomitinib, O-desmethyl dakomitinib, konjugát
dakomitinibu a cysteinu amonooxygenovaný metabolit dakomitinibu. Studie invitroukazují, že na
tvorbě O-desmethyl dakomitinibu se jako hlavní CYP isozym podílel cytochrom CYP2D6 aže
cytochrom CYP3A4 se zapojoval do tvorby ostatních vedlejšíchoxidativních metabolitů. O-desmethyl
dakomitinibzodpovídal za 16% radioaktivity vlidské plazmě aje vytvářen zejména cytochromem
CYP2D6 avmenší míře také cytochromem CYP2C9. Inhibice cytochromu CYP2D6 vedla přibližně
k90% poklesu vexpozici metabolitům apřibližně k37% nárůstu vexpozici dakomitinibu.
Další informace ovzájemných lékových interakcích
Účinek dakomitinibu aO-desmethyl dakomitinibu na enzymy CYP
Invitromá dakomitinibajeho metabolit O-desmethyl dakomitinibjen slabý potenciál inhibovat
aktivitu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP3A4/5 při klinicky relevantních
koncentracích. Invitromá dakomitinibjen slabý potenciál indukovat CYP1A2, CYP2B6 nebo
CYP3A4 při klinicky relevantních koncentracích.
Účinek dakomitinibu nalékové transportéry
Invitro má dakomitinibjen slabý potenciál inhibovat aktivitu lékových transportérů P-gp transportérů organických aniontů aniontů avGI traktuÚčinek dakomitinibu na UGT enzymy
Invitromá dakomitinibjen slabý potenciál inhibovat uridin-difosfát glukuronosyltransferázu
Poločas eliminace dakomitinibu zplazmy se pohybuje mezi 54 a80hodinami. Dakomitinibvykazoval
clearance 20,0l/h s32% variabilitou mezi jedinci jimž byla podána jedna perorální dávka dakomitinibu radiologicky značeného [14C], byl medián 82%
celkově podané radioaktivity odbourán za 552hodin; stolice exkrece a3% dávky se vyloučily vmoči, přičemž <1% celkové podané dávky bylo vyloučeno jako
dakomitinibvnezměněné formě.
Zvláštní populace
Věk, rasa, pohlaví atělesná hmotnost
Na základě populačních farmakokinetických analýz nemají věk, rasatělesná hmotnost pacienta klinicky relevantní dopad na předpokládanou expozici dakomitinibu
vustáleném stavu.Přibližně90% pacientů zahrnutých v tétoanylýze byloasijské nebo bílé rasy.
Porucha funkce jate
Vklinickém hodnocení zaměřeném na poruchu funkce jater byla po jedné perorální dávce 30mg
přípravku Vizimpro expozice dakomitinibu Child-PughB; n=9dávce 30mg přípravku Vizimpro expozice dakomitinibu usubjektů stěžkouporuchou funkce jater
snormální funkcí jater data od 1381pacientů, mezi něž patřilo 158pacientů slehkouporuchou funkce jater,jak ji definují
kritériaNárodního institutu pro nádorová onemocnění ajakákoli AST; N=158], neměla přítomnost lehképoruchy funkce jater žádnýúčinek na
farmakokinetiku dakomitinibu. Zmalého počtu pacientů ve skupině se středně těžkou poruchou
funkce jater [celkový bilirubin>1,5 až 3×ULN ajakákoli AST; n=5] nebyly získány žádné důkazy
ozměně ve farmakokinetice dakomitinibu.
Poruchafunkce ledvin
Upacientů sporuchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné klinické studie. Na základě populačních
farmakokinetických analýz neměla lehkávporovnání se subjekty snormální poruchou funkce ledvin Farmakokinetika upacientů vyžadujících hemodialýzu nebyla hodnocena.
Vztah mezi expozicí aodpovědí
Vrámci hodnoceného rozsahu expozic nebylo možné stanovit žádný zřejmý vztah mezi expozicí
dakomitinibu aúčinností. Významný vztah expozice-bezpečnost byl stanoven pro vyrážku /
akneformní dermatitidu stupně ≥3, jiné kožní toxicity, průjem astomatitidu stupně ≥