Treprostinil zentiva Pro děti, pediatrická populace

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Treprostinil Zentiva 1 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 1 mg treprostinilu ve formě sodné soli treprostinilu.
Jedna 20ml injekční lahvička infuzního roztoku obsahuje 20 mg treprostinilu (sodná sůl se vytváří in-
situ během přípravy konečného přípravku).
Pomocné látky se známým účinkem:
Tento léčivý přípravek obsahuje 74,16 mg sodíku v jedné injekční lahvičce.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.
3. LÉKOVÁ FORMA
Infuzní roztok (pro subkutánní nebo intravenózní podání).
Čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý roztok, téměř bez viditelných částic.
pH: 6,0 - 7,2.
Osmolalita: 220 - 320 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Léčba idiopatické nebo dědičné plicní arteriální hypertenze (PAH) ke zlepšení tolerance tělesné námahy
a příznaků choroby u pacientů klasifikovaných podle NYHA (New York Heart Association) jako
funkční třída III.
4.2. Dávkování a způsob podání
Přípravek Treprostinil Zentiva se podává kontinuální subkutánní nebo intravenózní infuzí.

Kvůli rizikům spojeným s chronickým zavedením centrálních žilních katetrů, včetně závažných infekcí
krevního řečiště, se upřednostňuje jako cesta podání subkutánní infuze (neředěná) a kontinuální
intravenózní infuze má být vyhrazena pro pacienty stabilizované subkutánní infuzí treprostinilu, kteří
subkutánní cestu přestanou tolerovat, a u nichž lze tato rizika považovat za přijatelná.

Léčbu mohou zahájit a kontrovat pouze lékaři se zkušenostmi s léčbou plicní hypertenze.

U dospělých
Zahájení léčby u pacientů poprvé léčených prostacyklinem


Léčba má být zahájena pod přísným lékařským dohledem ve zdravotnickém zařízení uzpůsobeném k
poskytnutí intenzivní péče.
Doporučená počáteční rychlost infuze je 1,25 ng/kg/min. Pokud pacient tuto počáteční dávku špatně
snáší, má se rychlost infuze snížit na 0,625 ng/kg/min.
Úpravy dávkování
Rychlost infuze třeba zvyšovat pod lékařským dohledem po 1,25 ng/kg/min týdně po dobu prvních čtyř
týdnů léčby, a poté po 2,5 ng/kg/min týdně.
Dávku je třeba upravit podle individuálních potřeb pacienta pod lékařským dohledem, aby se dosáhlo
udržovací dávky, při které se příznaky zlepšují a kterou pacient toleruje.
Účinnost v průběhu hlavní 12týdenní studie se zachovala jen tehdy, byla-li byla dávka zvyšována
průměrně 3- až 4krát měsíčně. Cílem dlouhodobé úpravy dávkování je stanovení takové dávky, při které
se příznaky PAH zlepší a zároveň se minimalizují nadměrné farmakologické účinky treprostinilu.
Nežádoucí účinky, jako je zrudnutí, bolest hlavy, hypotenze, nauzea, zvracení a průjem obecně závisejí
na podávané dávce treprostinilu. Při pokračující léčbě mohou vymizet, ale v případě, že přetrvávají,
nebo jsou pro pacienta nesnesitelné, lze rychlost infuze snížit, aby se omezila jejich intenzita.
V průběhu následných fází klinických studií dosáhly průměrné dávky po 12 měsících 26 ng/kg/min, po
24 měsících 36 ng/kg/min a po 48 měsících 42 ng/kg/min.
U obézních pacientů (vážících ≥ 30 % víc, než je ideální tělesná hmotnost) má počáteční dávka i její
následné zvyšování vycházet z ideální tělesné hmotnosti.
Náhlé vysazení, či náhlé výrazné snížení dávky treprostinilu, může způsobit opětovné zhoršení plicní
arteriální hypertenze. Proto se doporučuje vyhnout se přerušení terapie treprostinilem a infuzi znovu
zahájit co nejdříve po náhlém snížení či přerušení dávky. Optimální strategii opakovaného zahájení
infuze treprostinilu musí stanovit kvalifikovaný zdravotnický personál případ od případu. Ve většině
případů lze po přerušení na několik hodin provést opakované zahájení infuze treprostinilu při stejné
rychlosti dávkování; při delším přerušení léčby může být nutné dávku treprostinilu znovu titrovat.

U starších pacientů
Klinické studie s treprostinilem nezahrnovaly dostatečný počet pacientů starších 65 let, aby bylo možné
určit, zda reagují jinak než mladší pacienti. V populační farmakokinetické (FK) analýze byla
plazmatická clearance treprostinilu snížena o 20 %. Obecně má být výběr dávky u starších pacientů
opatrný. Obecně platí, že volba dávky pro staršího pacienta má být obezřetná a má odrážet častější
výskyt zhoršené funkce jater, ledvin nebo srdce a souběžné choroby nebo jinou probíhající léčbu.

Děti a dopívající
Pro pacienty mladší než 18 let existuje jen velmi málo údajů. Dostupné klinické studie nestanovují, zda
lze bezpečnost a účinnost doporučovaného dávkování pro dospělé vztahovat i na děti a dospívající.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
U lehké až středně těžké poruchy funkce jater odpovídající třídám A a B dle Child-Pugha vzrůstají
plazmatické expozice treprostinilu (plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na čase; AUC)
o 260 %, resp. až 510 %. U subjektů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater byla plazmatická
clearance treprostinilu redukována až o 80 %. Pokud jsou tedy léčeni pacienti s poruchou funkce jater,
je třeba opatrnosti, poněvadž u nich existuje riziko zvýšené systémové expozice, které může snížit
toleranci a vést k nárůstu nežádoucích účinků závislých na dávce.



Počáteční dávka treprostinilu se má snížit na 0,625 ng/kg/min a postupné zvyšování dávky se má
provádět opatrně.

Porucha funkce ledvin
Pro pacienty s poruchou funkce ledvin nejsou stanovena žádná léčebná doporučení. Treprosinil nelze
odstranit dialýzou (viz bod Farmakokinetické vlastnosti (5.2)).

Metoda přechodu na intravenózní léčbu epoprostenolem
Pokud je nutný přechod na nitrožilní epoprostenol, je třeba fázi přechodu provádět pod přísným
lékařským dohledem. Jako vodítko může být užitečné následující navrhované schémata přechodu léčby.
Infuze treprostinilu mají být nejdříve snižovány pomalu o 2,5 ng/kg/min. Po alespoň 1 hodině podávání
nové dávky treprostinilu může být zahájeno podávání epoprostenolu v maximální dávce 2 ng/kg/min.
Dávku treprostinilu je pak třeba snižovat v následných intervalech trvajících alespoň 2 hodiny a
současně má být postupně navyšována dávka epoprostenolu po zachování počáteční dávky po dobu
alespoň jedné hodiny.

Způsob podání
Podání kontinuální subkutánní infuzí
Přípravek Treprostinil Zentiva se podává kontinuální subkutánní infuzí pomocí subkutánního katetru s
využitím ambulantní infuzní pumpy.
Aby nedošlo k možnému přerušení přísunu léku, musí mít pacient přístup k záložní infuzní pumpě a
subkutánnímu infuznímu setu pro případ, že dojde k náhlé poruše funkce současného vybavení.
Ambulantní infuzní pumpa sloužící k podkožnímu podávání neředěného přípravku Treprostinil Zentiva
má být:
1) malá a lehká,
2) schopná upravovat rychlost infuze po přibližně 0,002 ml/h,
3) vybavená alarmem signalizujícím ucpání, slabou baterii, chybu v programu a poruchu funkce motoru,
4) přesná v rozmezí +/- 6 % naprogramované rychlosti podávání,
5) poháněna přetlakem (kontinuálním nebo pulzním).
Zásobník musí být vyroben z polyvinylchloridu, polypropylenu nebo skla.
Pacienti musí být řádně vyškoleni v používání a programování pumpy a v připojení a péči o infuzní set.
Proplachování infuzní linky připojené k pacientovi může způsobit náhodné předávkování.
Rychlosti infuze ∇ (ml/h) se vypočítá s použitím následujícího vzorce:
∇ (ml/h) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/koncentrace treprostinilu (mg/ml)]

D = předepsaná dávka vyjádřená v ng/kg/min
W = tělesná hmotnost pacienta vyjádřená v kg
Přípravek Treprostinil Zentiva je dostupný v koncentracích 1; 2,5; 5 a 10 mg/ml.
U podkožní infuze se přípravek Treprostinil Zentiva podává bez dalšího ředění vypočtenou rychlostí
subkutánní infuze (ml/h) na základě dávky pacienta (ng/kg/min), tělesné hmotnosti (kg) a síly použitého


přípravku Treprostinil Zentiva v injekční lahvičce (mg/ml). Během používání může být jeden zásobník
(injekční stříkačka) neředěného přípravku Treprostinil Zentiva podáván až po dobu 72 hodin při 37 °C.
Rychlost subkutánní infuze se vypočítá pomocí následujícího vzorce:



* Konverzní faktor 0,00006 = 60 min/hodina x 0,000001 mg/ng
Příklady výpočtu pro subkutánní infuzi jsou následující:
Příklad 1:
Pro 60kg osobu s doporučenou počáteční dávkou 1,25 ng/kg/min při použití injekční lahvičky s
treprostinilem o síle 1 mg/ml je výpočet rychlosti infuze následující:



Příklad 2:
Pro 65kg osobu s dávkou 40 ng/kg/min při použití injekční lahvičky s treprostinilem o síle 5 mg/ml je
výpočet rychlosti infuze následující:

















Rychlost subkutánní infuze (ml/h) =
Dávka (ng/kg/min) x Tělesná hmotnost (kg) x 0,00006*
Síla treprostinilu v injekční lahvičce (mg/ml)
Rychlost subkutánní infuze (ml/h) =
1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h
mg/ml
Rychlost subkutánní infuze (ml/h) =
40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 ml/h
mg/ml


Tabulka 1 poskytuje návod pro rychlost subkutánní infuze s přípravkem Treprostinil Zentiva o síle mg/ml pro pacienty s různou tělesnou hmotností odpovídající dávkám do 42,5 ng/kg/min.
Tabulka Nastavení rychlosti infuze u subkutánní pumpy (ml/h) pro přípravek Treprostinil Zentiva při
koncentraci treprostinilu 1 mg/ml
Tělesná hmotnost pacienta (kg)
Dávka
(ng/kg/min)

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 1,2,3,6,7,8,11,12,13,16,17,18,21,22,23,27,32,37,42,0,002 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,005 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,0,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,0,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,038 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,0,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,0,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090
0,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,0,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,096 0,100 0,0,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,0,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,0,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,083 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,0,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,0,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,0,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,0,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,l76 0,185 0,0,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,0,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,0,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,217 0,228 0,0,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,
Vystínované oblasti představují nejvyšší rychlost infuze podporovanou jednou injekční
stříkačkou vyměněnou každé tři dny.
Podávání kontinuální intravenózní infuzí pomocí ambulantní pumpy
Přípravek Treprostinil Zentiva se podává kontinuální intravenózní infuzí pomocí centrálního žilního
katetru s použitím ambulantní infuzní pumpy. Lze jej také dočasně podávat periferní žilní kanylou
umístěnou nejlépe do velké žíly. Používání periferní infuze déle, než několik hodin může být spojeno
se zvýšeným rizikem tromboflebitidy (viz bod 4.8).
Aby nedošlo k možnému přerušení přísunu léku, musí mít pacient přístup k záložní infuzní pumpě a
infuznímu setu pro případ, že dojde k náhlé poruše funkce současného vybavení.


Obecně má být ambulantní infuzní pumpa sloužící k podávání ředěného přípravku Treprostinil Zentiva
intravenózně:
1) malá a lehká
2) schopná upravovat rychlost infuze po přibližně 0,05 ml/h. Typické průtoky se pohybují mezi 0,4 ml
a 2 ml za hodinu.
3) vybavená alarmem signalizujícím ucpání, slabou baterii, chybu v programu a poruchu funkce motoru
4) přesná v rozmezí ±6 % hodinové dávky nebo přesnější
5) poháněná přetlakem. Zásobník má být vyroben z polyvinylchloridu, polypropylenu nebo skla.

Přípravek Treprostinil Zentiva se ředí buď sterilní vodou pro injekci nebo 0,9% (w/v) injekčním
roztokem chloridu sodného a podává se intravenózně kontinuální infuzí přes chirurgicky voperovaný
centrální žilní katetr nebo dočasně přes kanylu zavedenou do periferní žíly pomocí infuzní pumpy určené
k intravenóznímu podávání léků.
Při používání vhodné ambulantní infuzní pumpy a zásobníku je zapotřebí nejprve zvolit předem určenou
rychlost intravenózní infuze pro požadovanou dobu infuzne. Maximální doba trvání infuze při používání
ředěného přípravku Treprostinil Zentiva nemá přesáhnout 24 hodin (viz bod 6.3).
Typické zásobníky intravenózního infuzního systému mají objem 20, 50 nebo 100 ml. Po stanovení
požadované rychlosti intravenózní infuze (ml/h), pacientovy dávky (ng/kg/min) a tělesné hmotnosti (kg)
lze vypočítat koncentraci zředěného intravenózního treprostinilu (mg/ml) pomocí následujícího vzorce:
Krok 1




Množství treprostinilu potřebné k přípravě požadované koncentrace zředěného intravenózního
treprostinilu, vzhledem k dané velikosti zásobníku, lze poté vypočítat pomocí následujícího vzorce:
Krok 2

Množství
treprostinilu (ml)

=
Koncentrace zředěného intravenózního
treprostinilu
(mg/ml)___________________________
Síla treprostinilu v injekční lahvičce (mg/ml)

X
Celkový objem
roztoku
zředěného
treprostinilu v
zásobníku (ml)

Vypočítané množství přípravku Treprostinil Zentiva se poté přidá do zásobníku společně s dostatečným
objemem ředícího roztoku (sterilní voda pro injekci nebo 0,9% injekční roztok chloridu sodného) pro
dosažení požadovaného objemu v zásobníku.
Příklady výpočtů pro intravenózní infuzi jsou následující:
Příklad 3:
Pro 60kg osobu s dávkou 5 ng/kg/min se stanovenou rychlostí intravenózní infuze 1 ml/h a zásobníkem
50 ml má být koncentrace zředěného intravenózního roztoku treprostinilu vypočítána následovně:
Krok 1
Koncentrace
zředěného

=
ng/kg/min x 60 kg x 0, 1 ml/h

=
0,018 mg/ml
(18 000 ng/ml)
Koncentrace zředěného =
intravenózního
treprostinilu (mg/ml)

Dávka (ng/kg/min) x Tělesná hmotnost (kg) x 0,Rychlost intravenózní infuze (ml/h)


intravenózního
treprostinilu
(mg/ml)

Množství přípravku Treprostinil Zentiva (při použití injekční lahvičky se silou 1 mg/ml) potřebné pro
celkovou koncentraci zředěného treprostinilu 0,018 mg/ml a celkový objem 50 ml bude vypočítáno
následovně:
Krok 2
Množství
treprostinilu (ml)

=
0,018 mg/ml
1 mg/ml

x 50 ml = 0,9 ml
Koncentrace zředěného intravenózního treprostinilu pro osobu uvedenou v příkladu 3 bude tedy
připravena přidáním 0,9 ml přípravku Treprostinil Zentiva o síle 1 mg/ml do vhodného zásobníku
společně s dostatečným objemem ředícího roztoku pro dosažení celkového objemu 50 ml v zásobníku.
Rychlost průtoku pumpy bude pro tento příklad nastavena na 1 ml/h.

Příklad 4:
Pro osobu s tělesnou hmotnosti 75 kg s dávkou 30 ng/kg/min se stanovenou rychlostí intravenózní infuze
ml/h a zásobníkem o objemu 100 ml má být koncentrace zředěného intravenózního roztoku
treprostinilu vypočítána následovně:

Krok 1
Koncentrace
zředěného
intravenózního
treprostinilu
(mg/ml)

=
30 ng/kg/min x 75 kg x 0, 2 ml/h


=
0,0675 mg/ml
(67 500 ng/ml)

Množství treprostinilu (při použití injekční lahvičky o síle 2,5 mg/ml) potřebné pro celkovou koncentraci
zředěného treprostinilu 0,0675 mg/ml a celkový objem 100 ml bude vypočítáno následovně:
Krok 2
Množství
treprostinilu (ml)

=
0,0675 mg/ml
2,5 mg/ml

x 100 ml = 2,7 ml
Koncentrace zředěného intravenózního treprostinilu pro osobu uvedenou v příkladu 4 bude tedy
připravena přidáním 2,7 ml přípravku Treprostinil Zentiva o síle 2,5 mg/ml do vhodného zásobníku
společně s dostatečným objemem ředícího roztoku pro dosažení celkového objemu 100 ml v zásobníku.
Rychlost průtoku pumpy bude pro tento příklad nastavena na 2 ml/h.
Tabulka 2 představuje návod pro volbu objemu (ml) u přípravku Treprostinil Zentiva o síle 1 mg/ml,
který má být rozředěn do 20ml, 50ml nebo 100ml zásobníků (rychlost infuze 0,4; 1 resp. 2 ml/h) pro
pacienty s různou tělesnou hmotností odpovídající dávkám až do 42,5 ng/kg/min.

Tabulka





Objem (ml) treprostinilu o síle 1,0 mg/ml, který má být zředěn do zásobníků nebo injekčních
stříkaček
20 ml (rychlost infuze 0,4 ml/h), 50 ml (rychlost infuze 1 ml/h), zásobník 100 ml (rychlost infuze ml/h)

Dávka
Tělesná hmotnost
pacienta (kg)
(ng/
kg/
25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
min)
1,25 0,094 0,113 0,131 0,150 0,169 0,188 0,206 0,225 0,244 0,263 0,281 0,300 0,319 0,338 0,356 0, 2,5 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,713 0, 3,75 0,281 0,338 0,394 0,450 0,506 0,563 0,619 0,675 0,731 0,788 0,844 0,900 0,956 1,013 1,069 1, 5 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1, 6,25 0,469 0,563 0,656 0,750 0,844 0,938 1,031 1,125 1,219 1,313 1,406 1,500 1,594 1,688 1,781 1, 7,5 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2, 8,75 0,656 0,788 0,919 1,050 1,181 1,313 1,444 1,575 1,706 1,838 1,969 2,100 2,231 2,363 2,494 2, 10 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3, 11,25 0,844 1,013 1,181 1,350 1,519 1,688 1,856 2,025 2,194 2,363 2,531 2,700 2,869 3,038 3,206 3, 12,5 0,938 1,125 1,313 1,500 1,688 1,875 2,063 2,250 2,438 2,625 2,813 3,000 3,188 3,375 3,563 3, 13,75 1,031 1,238 1,444 1,650 1,856 2,063 2,269 2,475 2,681 2,888 3,094 3,300 3,506 3,713 3,919 4, 15 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4, 16,25 1,219 1,463 1,706 1,950 2,194 2,438 2,681 2,925 3,169 3,413 3,656 3,900 4,144 4,388 4,631 4, 17,5 1,313 1,575 1,838 2,100 2,363 2,625 2,888 3,150 3,413 3,675 3,938 4,200 4,463 4,725 4,988 5, 18,75 1,406 1,688 1,969 2,250 2,531 2,813 3,094 3,375 3,656 3,938 4,219 4,500 4,781 5,063 5,344 5, 20 1,500 1,800 2,100 2,400 2,700 3,000 3,300 3,600 3,900 4,200 4,500 4,800 5,100 5,400 5,700 6, 21,25 1,594 1,913 2,231 2,550 2,869 3,188 3,506 3,825 4,144 4,463 4,781 5,100 5,419 5,738 6,056 6, 22,5 1,688 2,025 2,363 2,700 3,038 3,375 3,713 4,050 4,388 4,725 5,063 5,400 5,738 6,075 6,413 6, 23,75 1,781 2,138 2,494 2,850 3,206 3,563 3,919 4,275 4,631 4,988 5,344 5,700 6,056 6,413 6,769 7, 25 1,875 2,250 2,625 3,000 3,375 3,750 4,125 4,500 4,875 5,250 5,625 6,000 6,375 6,750 7,125 7, 27,5 2,063 2,475 2,888 3,300 3,713 4,125 4,538 4,950 5,363 5,775 6,188 6,600 7,013 7,425 7,838 8, 30 2,250 2,700 3,150 3,600 4,050 4,500 4,950 5,400 5,850 6,300 6,750 7,200 7,650 8,100 8,550 9, 32,5 2,438 2,925 3,413 3,900 4,388 4,875 5,363 5,850 6,338 6,825 7,313 7,800 8,288 8,775 9,263 9, 35 2,625 3,150 3,675 4,200 4,725 5,250 5,775 6,300 6,825 7,350 7,875 8,400 8,925 9,450 9,975 10, 37,5 2,813 3,375 3,938 4,500 5,063 5,625 6,188 6,750 7,313 7,875 8,438 9,000 9,563 10,125 10,688 11, 40 3,000 3,600 4,200 4,800 5,400 6,000 6,600 7,200 7,800 8,400 9,000 9,600 10,200 10,800 11,400 12, 42,5 3,188 3,825 4,463 5,100 5,738 6,375 7,013 7,650 8,288 8,925 9,563 10,200 10,838 11,475 12,113 12,


Školení pro pacienty léčené kontinuální intravenózní infuzí pomocí ambulantní pumpy
Lékařský tým odpovídající za terapii musí zajistit, aby byl pacient řádně vyškolen a dostatečně
kompetentní k používání zvoleného infuzního zařízení. Osobní instruktáž a dohled mají trvat tak dlouho,
dokud není pacient způsobilý k výměně infuzí, úpravě rychlosti průtoku/dávek dle pokynů a k řešení
běžných alarmů zařízení. Pacienti musí být vyškoleni ve správných aseptických technikách při přípravě
infuzního zásobníku pro treprostinil a při plnění infuzních hadiček a spojek. Pacientovi musí být
poskytnut písemný návod, buď od výrobce pumpy, nebo specificky upravený návod od předepisujícího


lékaře. Návod má obsahovat požadované obvyklé činnosti při podávání léku, rady, jak řešit ucpání a
jiné alarmy pumpy a podrobnosti, koho kontaktovat v případě neodkladného zásahu.

Minimalizace rizika infekcí krevního řečiště souvisejících s použitím katetru při použití
ambulantní pumpy
Věnujte zvýšenou pozornost následujícím pokynům, které pomáhají minimalizovat riziko infekcí
krevního řečiště souvisejících s použitím katetru u pacientů, kterým je podáván treprostinil intravenózní
infuzí pomocí ambulantní pumpy (viz bod 4.4) Tyto pokyny jsou v souladu s aktuálními pokyny nejlepší
praxe pro prevenci infekcí krevního řečiště souvisejících s použitím katetru a zahrnují:
Obecné zásady
- Použití centrálního žilního katetru s manžetou vedeného podkožním tunelem (CVC) s minimálním
počtem portů.
- využití technik se sterilní bariérou při zavádění CVC.
- využívání správné hygieny rukou a aseptických technik při zavádění, výměně, přístupu, opravě
katetru nebo při kontrole místa zavedení katetru a/nebo jeho zakrytí obvazem.
- místo zavedení katetru má být překryto sterilní gázou (výměna každé dva dny) nebo sterilním,
transparentním, semipermeabilním krytím (výměna nejméně jednou za sedm dní).
- krytí má být vyměněno při jakémkoliv navlhnutí, uvolnění, znečištění nebo po vyšetření místa
vpichu.
- nepoužívejte lokální antibiotické masti nebo krémy, protože podporují vznik mykotické infekce a
výskyt bakterií rezistentních na antibiotika.

Doba použití zředěného roztoku treprostinilu
- maximální doba použitelnosti zředěného přípravku nemá být delší než 24 hodin.

Použití in-line filtru 0,2 mikronů
- mezi infuzní hadičku a hrdlo katetru se musí vložit filtr velikosti 0,2 mikrometru a musí se
vyměňovat každých 24 hodin vždy v době, kdy se provádí výměna infuzního zásobníku.
Další dvě doporučení, která jsou potenciálně důležitá pro prevenci vodou přenášených gramnegativních
infekcí krevního řečiště, se týkají manipulace s hrdlem katetru. Tato doporučení zahrnují:
Použití systému uzavřeného hrdla s dělicí přepážkou
- použití systému uzavřeného hrdla (lépe s dělící přepážkou než s mechanickým ventilem) zajistí, že
lumen katetru bude utěsněn při každém odpojení infuzního systému. Tím se zabrání riziku expozice
mikrobiální kontaminaci.
- zařízení s uzavřeným hrdlem a dělící přepážkou má být vyměněno jednou za 7 dní.

Infuzní systém s připojením Luer lock
Riziko kontaminace gramnegativními organismy přenášenými vodou se pravděpodobně zvýší, pokud je
spojka Luer lock při výměně infuzní linky nebo uzavřeného hrdla vlhká. Proto:
- je třeba zabránit plavání a ponoření infuzního systém v místě připojení k hrdlu katetru.
- při výměně zařízení s uzavřeným hrdlem nesmí být v závitech spojky Luer lock viditelná žádná
voda.
- infuzní linka se má odpojovat od systému s uzavřeným hrdlem pouze jednou za 24 hodin, a to při
její výměně.


4.3. Kontraindikace
• Známá hypersenzitivita na treprostinil nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• Plicní arteriální hypertenze související s venookluzivní chorobou.
• Městnavé srdeční selhání způsobené těžkou dysfunkcí levé komory.
• Těžká porucha funkce jater (třída C dle Child-Pugha).
• Aktivní gastrointestinální vřed, intrakraniální krvácení, zranění nebo jiné krvácivé stavy.
• Vrozené nebo získané defekty chlopní s klinicky relevantní myokardiální dysfunkcí, která nesouvisí
s plicní hypertenzí.
• Závažná ischemická choroba srdeční nebo nestabilní angina pectoris; infarkt myokardu v
uplynulých šesti měsících; dekompenzované srdeční selhání, pokud není pod pečlivým lékařským
dohledem; závažné arytmie, cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní
mozková příhoda) v uplynulých 3 měsících.
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Rozhodnutí zahájit léčbu treprostinilem musí zohlednit vysokou pravděpodobnost, že kontinuální infuze
bude muset být aplikována po dlouhou dobu. Proto je třeba pečlivě posoudit schopnost pacienta snášet
zavedený katetr a být za něj a infuzní soupravu zodpovědný.
Treprostinil je silné plicní a systémový vazodilatans. U pacientů s nízkým systémovým arteriálním
tlakem může léčba treprostinilem zvýšit riziko systémové hypotenze. Léčba se nedoporučuje pacientům
se systolickým arteriálním tlakem nižším než 85 mmHg.
Doporučuje se monitorovat systémový krevní tlak a tepovou frekvenci během jakékoli změny v
dávkování a instruovat pacienta, aby zastavil infuzi, pokud se objeví příznaky hypotenze nebo je zjištěn
systolický krevní tlak o hodnotě 85 mmHg nebo nižší.
Náhlé ukončení nebo významné snížení dávky treprostinilu může způsobit návrat plicní arteriální
hypertenze (viz bod 4.2).
Pokud se u pacienta vyvine v průběhu léčby treprostinilem plicní edém, je třeba vzít v úvahu možnost
přidružené plicní venookluzivní choroby. Léčba musí být ukončena.
Obézní pacienti (BMI vyšší než 30 kg/m2) vylučují treprostinil pomaleji.
Prospěšnost subkutánní léčby treprostinilem u pacientů se závažnější plicní arteriální hypertenzí
(funkční třída IV dle NYHA) nebyla dosud stanovena.
Poměr účinnosti a bezpečnosti treprostinilu nebyl studován u plicní arteriální hypertenze spojené s levo-
pravým srdečním shuntem, portální hypertenzí nebo při infekci HIV.
Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin má být prováděno opatrně (viz bod 4.2).
Opatrnosti je třeba v situacích, kdy může treprostinil zvýšit riziko krvácení inhibicí agregace
trombocytů.
Tento léčivý přípravek obsahuje 74,16 mg sodíku v jedné 20ml injekční lahvičce, což odpovídá
3,71 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který
činí 2 g sodíku.
Současné podávání inhibitoru enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8 (např. gemfibrozil) může zvýšit
expozici (Cmax i AUC) treprostinilu. Zvýšená expozice pravděpodobně zvyšuje nežádoucí účinky
spojené s podáváním treprostinilu. Je třeba zvážit snížení dávky treprostinilu (viz bod 4.5).
Současné podávání induktoru enzymu CYP2C8 (např. rifampicin) může snížit expozici treprostinilu.
Snížená expozice pravděpodobně snižuje klinickou účinnost léku. Je třeba zvážit zvýšení dávky
treprostinilu (viz bod 4.5).
Nežádoucí účinky připisované intravenóznímu systému podávání léčiva:


U pacientů, kterým je podáván treprostinil intravenózní infuzí, byly hlášeny infekce krevního řečiště a
sepse spojené s centrálním žilním katetrem. Tato rizika mohou být důsledkem systému podávání léčiva.
Centrum pro kontrolu nemocí provedlo retrospektivní průzkum sedmi center ve Spojených státech, která
používala intravenózní treprostinil podávaný ambulantní pumpu k léčbě PAH a zjistila incidenci infekcí
krevního řečiště souvisejících s katetrem v počtu 1,10 případů na 1000 dnů používání katetru. Lékaři
mají vzít v úvahu množství možných gramnegativních a grampozitivních organismů, které mohou
infikovat pacienty s dlouhodobými centrálními žilními katetry. Proto je kontinuální subkutánní infuze
neředěného treprostinilu preferovanou cestou podání.
Lékařský tým odpovědný za tuto léčbu se musí zajistit, že je pacient řádně vyškolen a dostatečně
kompetentní k používání zvoleného infuzního systému (viz bod 4.2).
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Kombinace, které je nutno uvážit
+ Diuretika, antihypertenziva či jiná vazodilatancia
Souběžné podávání treprostinilu s diuretiky, antihypertenzivy nebo jinými vazodilatancii zvyšuje riziko
systémové hypotenze.
+ Inhibitory agregace trombocytů, včetně NSAID a antikoagulancií
Treprostinil může inhibovat funkci trombocytů. Souběžné podávání treprostinilu s inhibitory agregace
trombocytů, včetně NSAID, donorů oxidu dusnatého nebo antikoagulancií, může zvýšit riziko krvácení.
Pacienti užívající antikoagulancia mají být důkladně sledováni na základě obecných lékařských
doporučení pro monitorování podobné léčby. U pacientů užívajících antikoagulancia je třeba se vyhnout
souběžnému podávání jiných inhibitorů trombocytů. Kontinuální subkutánní infuze treprostinilu nemá
žádný vliv na farmakodynamiku nebo farmakokinetiku jednotlivé dávky (25 mg) warfarinu. Nejsou k
dispozici žádné údaje o potenciálních interakcích vedoucích ke zvýšení rizika krvácení v případě, že je
treprostinil předepsán současně s donory oxidu dusnatého.
+ Furosemid
Plazmatická clearance treprostinilu může být mírně snížena u pacientů léčených furosemidem. Tato
interakce pravděpodobně vzniká běžnými metabolickými vlastnostmi sdílenými oběma sloučeninami
(glukurokonjugace karboxylové skupiny).

+ Induktory/inhibitory enzymu cytochromu P450 (CYP) 2CGemfibrozil: Farmakokinetické studie perorálního podávání treprostinil-diolaminu u člověka naznačují,
že současné podávání inhibitoru enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8 gemfibrozilu zdvojnásobuje
expozici (Cmax a AUC) treprostinilu. Nebylo prokázáno, jestli je bezpečnost a účinnost treprostinilu
podávaného parenterální (subkutánní nebo intravenózní) cestou ovlivňováno inhibitory CYP2C8. Pokud
je inhibitor CYP2C8 (např. gemfibrozil, trimetoprim a deferasirox) přidán nebo odebrán z pacientovy
medikace po období titrace, má se zvážit úprava dávky treprostinilu.

Rifampicin: Farmakokinetické studie perorálního podávání treprostinil-diolaminu u člověka naznačují,
že souběžné podávání induktoru enzymu CYP2C8 rifampicinu snižuje expozici treprostinilu (o přibližně
20 %). Nebylo prokázáno, jestli je bezpečnost a účinnost treprostinilu podávaného parenterální
(subkutánní nebo intravenózní) cestou ovlivňováno rifampicinem. Pokud je rifampicin přidán nebo
odebrán z pacientovy medikace po období titrace, má se zvážit úprava dávky treprostinilu.
Induktory CYP2C8 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) mohou snížit
expozici treprostinilu. Pokud je induktor CYP2C8 přidán nebo odebrán z pacientovy medikace po
období titrace, má se zvážit úprava dávky treprostinilu.
+ Bosentan


Farmakokinetické studie u člověka prováděné s bosentanem (250 mg/den) a treprostinil-diolaminem
(perorální dávka 2 mg/den) neprokázaly žádné farmakokinetické interakce mezi treprostinilem a
bosentanem.
+ Sildenafil
Farmakokinetické studie u člověka prováděné se sildenafilem (60 mg/den) a treprostinil-diolaminem
(perorální dávka 2 mg/den) neprokázaly žádné farmakokinetické interakce mezi treprostinilem a
sildenafilem.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou dostupné adekvátní údaje týkající se podávání treprostinilu těhotným ženám. Studie reprodukční
toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Přípravek Treprostinil Zentiva se má podávat v těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos pro
matku převáží potencionální riziko pro plod.
Ženy ve fertilním věku
Během léčby treprostinilem se doporučuje používat antikoncepci.
Kojení
Není známo, zda se treprostinil vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojícím ženám používajícím
přípravek Treprostinil Zentiva má být doporučeno, aby přestaly kojit.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Zahájení léčby nebo změny dávkování mohou být spojeny s nežádoucími účinky, jako je symptomatická
systémová hypotenze nebo závratě, což může zhoršit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8. Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky treprostinilu pozorované v placebem kontrolovaných studiích a po uvedení přípravku
na trh jsou seřazeny podle frekvence výskytu takto:
velmi časté (1/10), časté (1/100 to <1/10), méně časté (1/1,000 to <1/100), vzácné
(1/10,000 to <1/1,000), velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

TŘÍDA SYSTÉMOVÝCH
ORGÁNŮ
NEŽÁDOUCÍ ÚČINEK FREKVENCE
Infekce a infestace Infekce krevního řečiště,
sepse, bakteriémie spojená se
zavedením centrálního žilního
katetru**
Není známo
Infekce v místě podání infuze,
tvorba abscesu v místě podání
subkutánní infuze
Není známo
Celulitida Není známo
Poruchy krve a
lymfatického systému
Trompocytopenie Není známo
Bolest hlavy Velmi časté


Poruchy nervového
systému
Závrať Časté
Srdeční poruchy Srdeční selhání s vysokým
srdečním výdejem
Není známo
Cévní poruchy Vazodilatace, zrudnutí Velmi časté
Hypotenze Časté
Krvácivá příhoda§ Časté
Tromboflebitida* Není známo
Gastrointestinální
poruchy
Průjem, nauzea Velmi časté
Zvracení Časté
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Vyrážka Velmi časté
Svědění Časté
Generalizované vyrážky
(makulární nebo papulární
charakter)
Není známo
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest čelisti Velmi časté
Myalgie, artralgie Časté
Bolest končetin Časté
Bolest kostí Není známo

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Bolest v místě vpichu, reakce
v místě vpichu, krvácení nebo
hematom.
Velmi časté
Otok Časté
Pouchy krve a
lymfatického systému
Trombocytopenie Není známo
Infekce a infestace Infekce krevního řečiště
spojená s centrálním žilním
katetrem, sepse,
bakteriémie**
Není známo
Infekce v místě infuze, tvorba
abscesu v místě subkutánní
infuze
Není známo
Celulitida Není známo

* Byly hlášeny případy tromboflebitidy spojené s periferní intravenózní infuzí.
** Byly hlášeny život ohrožující a fatální případy.
§ Viz bod “Popis vybraných nežádoucích účinků”

Popis vybraných nežádoucích účinků
Krvácivé příhody


Jak se očekávalo, byly u této populace pacientů s vysokým podílem pacientů léčených antikoagulancii
krvácivé epizody časté. Vzhledem ke svému vlivu na agregaci trombocytů může treprostinil zvyšovat
riziko krvácení, jak bylo pozorováno v kontrolovaných klinických studiích, kde došlo ke zvýšení
incidence epistaxe a gastrointestinálního (GI) krvácení (zahrnujícího gastrointestinální hemoragie,
rektální hemoragie, hemoragie z dásní a melény). Vyskytly se také případy hemoptýzy, hematemeze a
hematurie, ale vyskytly se se stejnou nebo nižší frekvencí než ve skupině s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
Příznaky předávkování treprostinilem jsou podobné účinkům, které pravděpodobně omezují zvýšení
dávky; zahrnují zrudnutí, bolest hlavy, hypotenzi, nauzeu, zvracení a průjem. Pacienti s příznaky
předávkování mají okamžitě snížit nebo přerušit svou dávku treprostinilu v závislosti na závažnosti
příznaků, dokud příznaky předávkování neodezní. Dávkování má být obnoveno s opatrností pod
lékařským dohledem a pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se nežádoucí příznaky znovu neprojeví.

Není známo žádné antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ANTIAGREGANCIA KROMĚ HEPARINU
ATC kód: B01AC
Mechanismus účinku:
Treprostinil je analogem prostacyklinu.

Má přímý vazodilatační účinek na plicní a systémový arteriální oběh a inhibuje agregaci trombocytů.

U zvířat vazodilatační účinky snižují oboustranný afterload, zvyšují srdeční výdej a tepový objem.
Účinek treprostinilu na tepovou frekvenci u zvířat se liší dle dávky. Nebyly pozorovány žádné zvláštní
účinky na srdeční vedení.

Údaje o účinnosti u dospělých s plicní arteriální hypertenzí:

Studie se subkutánně podávaným treprostinilem
Proběhly dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze III, při
kterých byl treprostinil podáván subkutánní kontinuální infuzí pacientům se stabilní plicní arteriální
hypertenzí. Do dvou studií bylo zařazeno celkem 469 dospělých: 270 pacientů s idiopatickou nebo
hereditární plicní arteriální hypertenzí (skupina s treprostinilem = 134 pacientů; skupina s placebem =
136 pacientů), 90 pacientů s plicní arteriální hypertenzí spojenou s poruchami pojivové tkáně (většinou
sklerodermií) (skupina s treprostinilem = 41 pacientů; skupina s placebem = 49 pacientů) a 109 pacientů
s plicní arteriální hypertenzí spojenou s vrozenou srdeční vadou s levo-pravým zkratem (treprostinil =


58 pacientů; placebo = 51 pacientů). Na počátku byla průměrná délka při šestiminutovém testu chůzí
326 metrů + 5 ve skupině dostávající treprostinil subkutánní infuzí a 327 metrů + 6 ve skupině
dostávající placebo. Dávka obou srovnávaných léčeb se během studie postupně navyšovala podle
symptomů plicní arteriální hypertenze a klinické snášenlivosti. Střední dávka dosáhla po 12 týdnech 9,ng/kg/min ve skupině s treprostinilem a 19,1 ng/kg/min ve skupině s placebem. Po 12 týdnech léčby
činila střední odchylka v šestiminutovém testu chůzí ve srovnání s výchozí hodnotou vypočtenou z
globální populace z obou studií -2 metry ± 6,61 metrů u pacientů používajících treprostinil a -21,8 metrů
± 6,18 metrů v skupině s placebem. Tyto výsledky odrážejí průměrný léčebný účinek, hodnocený na
základě šestiminutového testu chůzí, 19,7 metrů (p = 0,0064) v porovnání s placebem u globální
populace z obou studií. Střední změny ve srovnání s výchozími hodnotami v hemodynamických
parametrech (střední tlak v plicnici (PAPm)), tlak v pravé síni (RAP), plicní vaskulární rezistence
(PVR), srdeční index (CI) a žilní saturace kyslíkem (SvO2) ukázaly, že treprostinil je superiorní vůči
placebu. Zlepšení známek a příznaků plicní hypertenze (synkopa, závrať, bolest na hrudi, únava a
dušnost) bylo statisticky významné (p<0,0001). Navíc se u pacientů léčených treprostinilem po týdnech zlepšilo i hodnocení dušnosti/únavy (Dysponoea-Fatigue Rating) a Borgovo skóre dušnosti
(Borg Dyspoea Score) (p<0,0001). Analýza kombinovaného kritéria zahrnujícího zlepšení pohybové
kapacity (šestiminutový test chůzí) po 12 týdnech nejméně o 10 % ve srovnání s výchozí hodnotou,
zlepšení po 12 týdnech alespoň o jednu třídu NYHA ve srovnání s výchozí hodnotou a absenci zhoršení
plicní hypertenze společně s nedostatkem úmrtí hlášených před 12. týdnem u globální populace v obou
studiích ukázala, že počet subjektů reagujících na treprostinil je 15,9 % (37/233), zatímco počet subjektů
reagujících na placebo je 3,4 % (8/236). Analýza podskupiny globální populace prokázala statisticky
významný účinek léčby treprostinilem ve srovnání s placebem v šestiminutovém testu chůzí u subjektů
s idiopatickou nebo hereditární plicní arteriální hypertenzí (p=0,043), nikoli však u skupiny s plicní
arteriální hypertenzí spojenou se sklerodermií nebo vrozenou kardiopatií.

Účinek pozorovaný v primárním cílovém parametru (tj. změna ve vzdálenosti šestiminutové chůzí po
12 týdnech léčby) byl menší, než jaký byl pozorován v minulosti u bosentanu, iloprostu nebo
epoprostenolu.

Nebyla provedena žádná studie, která by přímo srovnávala intravenózní infuzi treprostinilu a
epoprostenolu.

Nebyly provedeny žádné specifické studie týkající se dětí s PAH.

Neexistují žádné údaje z klinických studií provedených s aktivním komparátorem u pacientů s PAH.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
U člověka je obvykle dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace za 15 až 18 hodin po zahájení buď
subkutánní nebo intravenózní infuze treprostinilu. Rovnovážná plazmatická koncentrace treprostinilu je
závislá na dávce při rychlosti infuze 2,5 až do 125 ng/kg/min.
Subkutánní a intravenózní podání treprostinilu bylo prokázáno jako bioekvivalentní v rovnovážném
stavu při dávce 10 ng/kg/min.
Distribuce
Střední distribuční objem se u treprostinilu pohyboval v rozsahu od 1,11 do 1,22 l/kg.
Biotransformace a eliminace
Střední zdánlivý poločas eliminace po subkutánním podání se pohyboval od 1,32 do 1,42 hodin po infuzi
trvající více než 6 hodin, 4,61 hodin po infuzi trvající více než 72 hodin a 2,93 hodin po infuzi trvající
alespoň tři týdny a plazmatická clearance se pohybovala od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Clearance je snížena
u obézních subjektů (BMI > 30 kg/m2).


Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků používajících [14C] radioaktivní treprostinil bylo 78,6 %
resp. 13,4 % subkutánní radioaktivní dávky vyloučeno močí resp. stolicí během 224 hodin. Nebyl
nalezen žádný významný metabolit. Pět metabolitů bylo zjištěno v moči v rozmezí od 10,2 % do 15,% podané dávky. Těchto pět metabolitů tvořilo celkem 64,4 %. Tři jsou produktem oxidace hydroxyloctylového postranního řetězce, jeden je glukuro-konjugovaný derivát (treprostinil glukuronid)
a jeden je neidentifikovatelný. Pouze 3,7 % dávky bylo zjištěno v moči jako nezměněné výchozí léčivo.
V sedmidenní farmakokinetické studii chronického dávkování u 14 zdravých dobrovolníků s dávkami
treprostinilu od 2,5 do 15 ng/kg/min podávanými ve formě subkutánní infuze byla dosažena nejvyšší
hodnota koncentrace treprostinilu v rovnovážném stavu v plazmě dvakrát (v 1:00 resp. v 10:00) a
nejnižší hodnoty také dvakrát (v 7:00 resp. v 16:00). Maximální koncentrace byly přibližně o 20 % až
30 % vyšší než minimální koncentrace.
Studie in vitro neprokázala žádný inhibiční potenciál treprostinilu na lidské jaterní isoenzymy
mikrosomálního cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A).
Navíc podání treprostinilu nemělo žádný indukční vliv na jaterní mikrosomální protein, na celkový
obsah cytochromu (CYP) P 450 nebo na aktivitu isoenzymů CYP1A, CYP2B a CYP3A. Byly provedeny
studie lékových interakcí s paracetamolem (v dávce 4 g/den) a warfarinem (v dávce 25 mg/den) u
zdravých dobrovolníků. Tyto studie neprokázaly žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku
treprostinilu. Studie prováděná s warfarinem nezjistila žádnou zjevnou farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou interakci mezi treprostinilem a warfarinem.
Metabolismus treprostinilu se týká především CYP2C8.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater:
U pacientů s portopulmonální hypertenzí a lehkou (n=4) nebo středně těžkou (n=5) jaterní insuficiencí
měl treprostinil v subkutánní dávce 10 ng/kg/min podávané po dobu 150 minut AUC0-24 hodin, které bylo
zvýšené o 260 % resp. 510 % ve srovnání se zdravými subjekty. Clearance u pacientů s jaterní
insuficiencí byla snížena až o 80 % ve srovnání se zdravými subjekty (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin:
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (n = 8), která vyžadovala dialýzu, nevedlo perorální podání
mg treprostinilu před dialýzou a po ní k významné změně AUC0-inf ve srovnání se zdravými subjekty.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V 13- a 26týdenních studiích kontinuální subkutánní infuze sodné soli treprostinilu byly u potkanů a psů
pozorovány reakce v místech vpichu infuze (edém/erytém, hmatná zduření/otoky, bolest/citlivost na
dotek). Při podávání dávky ≥ 300 ng/kg/min byly u psů pozorovány závažné klinické účinky
(hypoaktivita, zvracení, řídká stolice a edémy místa vpichu infuze) a úmrtí (spojená s intestinální
intususcepcí a výhřezem rekta). Střední plazmatická hladina treprostinilu v ustáleném stavu byla u těchto
zvířat 7,85 ng/ml. Takovéto plazmatické hodnoty mohou být dosaženy u člověka léčeného infuzí
treprostinilu při dávce > 50 ng/kg/min.
Jelikož nebylo prokázáno trvale dostatečné působení treprostinilu v žádné dávce testované
v reprodukčních studiích na potkanech, mohou být tyto studie nedostatečné ke zjištění možných účinků
na fertilitu, prenatální a postnatální vývoj.
Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie na zvířatech, které by hodnotily kancerogenní potenciál
treprostinilu. Studie mutagenicity in vitro a in vivo neprokázaly, že by měl treprostinil nějaké mutagenní
nebo klastogenní účinky.
Lze shrnout, že preklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční toxicity, neodhalily žádné zvláštní riziko
pro člověka.



6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Chlorid sodný
Metakresol
Dihydrát natrium-citrátu
Roztok hydroxidu sodného k úpravě pH
Kyselina chlorovodíková k úpravě pH
Voda pro injekci
6.2. Inkompatibility
Vzhledem k absenci studií kompatibility tento léčivý přípravek nemá být mísen s jinými léčivými
přípravky, kromě sterilní vody pro injekci nebo 0,9% (w/v) injekcí chloridu sodného (viz bod 6.6).
6.3. Doba použitelnosti
Neotevřené: 3 roky
Po prvním otevření: 30 dnů
Doba použitelnosti při kontinuální subkutánní infuzi
Chemická a fyzikální stabilita jednoho zásobníku (stříkačky) neředěného treprostinilu podávaného
subkutánně po otevření před použitím byla prokázána na dobu 72 hodin při 37 °C. Z mikrobiologického
hlediska, pokud způsob otevření nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace, přípravek má být
použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
Doba použitelnosti při kontinuální intravenózní infuzi s použitím ambulantní pumpy
Chemická a fyzikální stabilita jednoho zásobníku (stříkačky) ředěného treprostinilu podávaného pomocí
ambulantní pumpy byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 2–8 °C, 20–25 °C a 40 °C.
Aby se však minimalizovalo riziko infekcí krevního řečiště, maximální doba podávání naředěného
treprostinilu nemá být delší než 24 hodin.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření a naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a
normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 oC, pokud ředění neproběhlo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku jsou popsány v bodu 6.3.
6.5. Druh obalu a obsah balení
20ml čirá skleněná injekční lahvička uzavřená tmavě šedým bromobutylovým pryžovým uzávěrem o
velikosti 20 mm se čtyřmi značkami rovnoměrně rozmístěnými 90° od sebe a s kroužkem uprostřed a
zapečetěná 20mm matně žlutým odtrhovacím uzávěrem.
Injekční lahvičky jsou baleny ve vnější krabičce.


Krabička obsahuje 1 injekční lahvičku.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravek Treprostinil Zentiva se má používat nezředěný, pokud je podáván kontinuální subkutánní
infuzí (viz bod 4.2).
Přípravek Treprostinil Zentiva se má ředit buď sterilní vodou pro injekci, nebo 0,9 % (w/v) injekčním
roztokem chloridu sodného, pokud se podává kontinuální intravenózní infuzí (viz bod 4.2).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
83/501/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 10. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU
29. 4.