Treprostinil zentiva Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U člověka je obvykle dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace za 15 až 18 hodin po zahájení buď
subkutánní nebo intravenózní infuze treprostinilu. Rovnovážná plazmatická koncentrace treprostinilu je
závislá na dávce při rychlosti infuze 2,5 až do 125 ng/kg/min.
Subkutánní a intravenózní podání treprostinilu bylo prokázáno jako bioekvivalentní v rovnovážném
stavu při dávce 10 ng/kg/min.
Distribuce
Střední distribuční objem se u treprostinilu pohyboval v rozsahu od 1,11 do 1,22 l/kg.
Biotransformace a eliminace
Střední zdánlivý poločas eliminace po subkutánním podání se pohyboval od 1,32 do 1,42 hodin po infuzi
trvající více než 6 hodin, 4,61 hodin po infuzi trvající více než 72 hodin a 2,93 hodin po infuzi trvající
alespoň tři týdny a plazmatická clearance se pohybovala od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Clearance je snížena
u obézních subjektů (BMI > 30 kg/m2).


Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků používajících [14C] radioaktivní treprostinil bylo 78,6 %
resp. 13,4 % subkutánní radioaktivní dávky vyloučeno močí resp. stolicí během 224 hodin. Nebyl
nalezen žádný významný metabolit. Pět metabolitů bylo zjištěno v moči v rozmezí od 10,2 % do 15,% podané dávky. Těchto pět metabolitů tvořilo celkem 64,4 %. Tři jsou produktem oxidace hydroxyloctylového postranního řetězce, jeden je glukuro-konjugovaný derivát (treprostinil glukuronid)
a jeden je neidentifikovatelný. Pouze 3,7 % dávky bylo zjištěno v moči jako nezměněné výchozí léčivo.
V sedmidenní farmakokinetické studii chronického dávkování u 14 zdravých dobrovolníků s dávkami
treprostinilu od 2,5 do 15 ng/kg/min podávanými ve formě subkutánní infuze byla dosažena nejvyšší
hodnota koncentrace treprostinilu v rovnovážném stavu v plazmě dvakrát (v 1:00 resp. v 10:00) a
nejnižší hodnoty také dvakrát (v 7:00 resp. v 16:00). Maximální koncentrace byly přibližně o 20 % až
30 % vyšší než minimální koncentrace.
Studie in vitro neprokázala žádný inhibiční potenciál treprostinilu na lidské jaterní isoenzymy
mikrosomálního cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A).
Navíc podání treprostinilu nemělo žádný indukční vliv na jaterní mikrosomální protein, na celkový
obsah cytochromu (CYP) P 450 nebo na aktivitu isoenzymů CYP1A, CYP2B a CYP3A. Byly provedeny
studie lékových interakcí s paracetamolem (v dávce 4 g/den) a warfarinem (v dávce 25 mg/den) u
zdravých dobrovolníků. Tyto studie neprokázaly žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku
treprostinilu. Studie prováděná s warfarinem nezjistila žádnou zjevnou farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou interakci mezi treprostinilem a warfarinem.
Metabolismus treprostinilu se týká především CYP2C8.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater:
U pacientů s portopulmonální hypertenzí a lehkou (n=4) nebo středně těžkou (n=5) jaterní insuficiencí
měl treprostinil v subkutánní dávce 10 ng/kg/min podávané po dobu 150 minut AUC0-24 hodin, které bylo
zvýšené o 260 % resp. 510 % ve srovnání se zdravými subjekty. Clearance u pacientů s jaterní
insuficiencí byla snížena až o 80 % ve srovnání se zdravými subjekty (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin:
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (n = 8), která vyžadovala dialýzu, nevedlo perorální podání
mg treprostinilu před dialýzou a po ní k významné změně AUC0-inf ve srovnání se zdravými subjekty.