Topotecan hospira Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Po intravenózním podávání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m2ve formě 30minutové
infuze denně po dobu 5 dnů byla jeho plazmatická clearance vysoká 62 l/h přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan měl též velký distribuční objemokolo 132l 57parametrů neukazuje na žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů.
Plocha pod křivkou rostla proporcionálně se zvyšující se dávkou. Při opakovaném denním podávání
nedochází k žádné nebo pouze k mírné akumulaci topotekanua neexistuje žádný důkaz o změně
farmakokinetiky při opakovaném podávání. Vpředklinickýchstudiích bylo prokázáno, že vazba na
plazmatické bílkoviny je nízká Biotransformace
Eliminace topotekanu z lidského organizmu byla hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován
z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.
Metabolizmus představuje <10 % eliminace topotekanu. N-desmetylový metabolit, u kteréhobyla v
testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen vmoči,
plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl <10% procelkový topotekan
i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu aN-desmethyl topotekan
byly nalezeny v moči.
Eliminace
Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76%podané
i.v. dávky. Přibližně 51% bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3% ve forměN-
desmethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18%, zatímcovylučování
N-desmethyl topotekanu stolicí bylo 1,7%. Celkově N-desmethylový metabolit tvořilv průměru méně
než 7% topotekan-O-glukuronidu a N-desmethyl topotekan-O-glukuronidu v moči byloméně než 2,0%.
Údaje z in vitro studiípoužívajících lidské jaterní mikrozomy ukazují na tvorbu malého množstvíN-
demethylovaného topotekanu. In vitrotopotekan neinhiboval lidské P450 enzymy CYP1A2,CYP2A6,
CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani lidské cytosolovéenzymy
dihydropyrimidinoxidázu a xanthinoxidázu.
Při kombinované léčbě s cisplatinou ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem Zvláštní populace
Porucha funkce jate
Plazmatická clearance u nemocných sporuchou funkce jater do 10 mg/dltopotekanu byl prodloužen asi o 30%, nebyl však prokázán rozdíl vjehodistribučním objemu.
Plazmatická clearance celkového topotekanu funkce jater snížila ve srovnání s kontrolní skupinou jen o 10%.
Porucha funkce ledvin
Plazmatická clearance u nemocných sporuchou funkceledvin bylasnížena asi na 67% ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížena
biologický poločas zvýšen pouze o 14%. U nemocných se středně závažnou poruchou funkce ledvin
byla plazmatická clearance topotekanusnížena na 34% hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný poločas
vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.
Věk/tělesná hmotnost
V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites významný vliv na clearance
celkového topotekanu Pediatričtípacienti
Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována
ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 do 2,4 mg/m2u dětíod 2 do 12 let, n=18dávkové rozmezí od 2,0 do 5,2 mg/m2u dětí pacientů topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými dospělými pacienty se solidníminádory nebo
sleukémií, ale vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studiíkonečné
závěry.