Topotecan hospira Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva.ATC kód:
L01CE01.
Mechanismus účinku
Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy Ι, který hraje důležitou roli
při procesu replikace DNA tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení.
Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným
vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy Ι topotekanem vede
v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ovariální karcinom s relapsem
Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčenýchv
první fázi platinovými cytostatiky spolehlivosti 95%pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba dozačátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při
léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem celkovéhopřežitíbyla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelemodpověď 16%. Střední doba dozačátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6 –11,týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po
léčbě cisplatinou k relapsu Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku,
zvláště ve vztahu kvýznamné hematologické toxicitě Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo
částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a
šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91%
buď dokončilo léčbu podle plánu,nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3% byla
léčba ukončena pro nežádoucí účinky.
SCLC s relapsem
V klinické studii fázeIIIpodpůrnou léčbou relapsem následujícím po léčbě první volby ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan plusBSC, 90 dní pro BSCnebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající
perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití
ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC
0,64 kombinaci s BSC byla 25,9 týdnů pacientů užívajících samotnou BSC Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend
zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.
K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání sintravenózním topotekanem u pacientů, u
kterých došlo k relapsu za ≥ 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu,
byly provedeny jedna studie fáze 2 Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je
perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u
pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.
Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, výskytu odpovědi a doby do progrese onemocnění
u pacientů s SCLC léčených perorálním topotekanem nebo intravenózním topotekanem
Studie 065Studie Perorální
topotecan
ně6včů.ěóLěC
topotecan
T.vSvřVěC
topotecan
ně6včů.ěóLěC
topotecan
Mr Z DJNMr Z DyNMr Z áDhNMr Z áDáN
H6š.:ěC :SIč Úš.xK6C M6ú:ě9N
32,23,topotecan
ně6včů.ěóLěC
topotecan
T.vSvřVěC
topotecan
ně6včů.ěóLěC
topotecan
Mr Z DJNMr Z DyNMr Z áDhNMr Z áDáN
iSL:CV ů.ůú5ž96ýS:ÚSůU:K
M6ú:ě9N
14,CI = interval spolehlivosti
V další randomizované klinické studii fáze III srovnávající intravenózní cyklofosfamidem,doxorubicinem a vinkristinem na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3 % u
skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná
0,78 –1,40Výskyt odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního
karcinomu 20,2%. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů V populaci pacientů s refrakterním SCLC na léčbu topotekanem 4,0 %.
Karcinom děložního hrdla
V randomizované, srovnávací studii fáze III prováděné skupinou pro gynekologickouonkologii0179histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla stadia IVB v
případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/neboradioterapie nebyly považovány za vhodné.
Topotekan s cisplatinou byly statisticky významněúčinnější v ovlivnění celkového přežití oproti
monoterapii cisplatinou po úpravě pro průběžné interimanalýzy Tabulka 2. Výsledky studie GOG-ITT populace
Cisplatina
50mg/m2v den
1každých dní
Cisplatina50 mg/m2v den 1 +topotekan
0,75 mg/m2ve dnech 1-3 každých 21 dní
Přežití Tš.xK6C M≥U5CČ.NMě Z y2NMě Z yyN
Medián Tš.xK6C M≥U5CČ.NMě Z ďJNMě Z 2Medián cisplatinou, byl medián přežití v podskupině léčené topotekanem a cisplatinou 4,6 měsíce2,6; 6,11,15 byl medián přežití v podskupině s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce6,3měsíce Pediatričtípacienti
Topotekanbyl také hodnocen v pediatrické populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje
týkající seúčinnosti a bezpečnosti.
V otevřené studii zahrnující děti rekurentními nebo progresivními solidníminádory byl topotekan podáván v počáteční dávce
2,0mg/m2 ve formě 30minutové infúze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho
roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Jednalo se o tyto typy nádorů: Ewingův sarkom/primitivní
neuroektodermálnínádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorový účinek byl
prokázán zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrickýchpacientůs
rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříveu
dospělých pacientů. V této studii dostávalo 46 pacientů cyklech; 65 pacientům 50 pacientů toxicity limitující dávku ve smyslu útlumu kostní dřeně byla ve farmakokinetické studii u
pediatrických pacientů s refrakterními solidními nádory dávkabezpodávání G-CSF