Thromboreductin Bezpečnost (v těhotenství)

Toxicita opakovaných dávek
Po opakovaném perorálním podávání anagrelidu v dávkách 1 mg/kg/den (12 až 16násobek maximální
terapeutické dávky) nebo vyšších, bylo u psů pozorováno krvácení v subendokardiální oblasti a fokální nekróza
myokardu u samců i samic, přičemž samci byli k těmto účinkům senzitivnější. Hladina bez pozorovaného
účinku (NOEL -no observed effect level) u samců psů (0,3 mg/kg/den) odpovídá 0,1násobku, resp. 1,6násobku
hodnot AUC u člověka pro anagrelid v dávce 2 mg/den, resp. pro příslušné metabolity BCH24426 a RL603.

Reprodukční toxicita
Fertilita
Bylo zjištěno, že u samců potkanů nemá anagrelid při perorálních dávkách až do dávky 240 mg/kg/den
(> 1000násobek dávky 2 mg/den určené na základě plochy povrchu těla) žádný vliv na fertilitu a reprodukční
schopnosti. U samic potkana bylo při dávce 30 mg/kg/den pozorováno zvýšení počtu preimplantačních a
postimplantačních ztrát a snížení průměrného počtu živých embryí. Hodnoty NOEL (10 mg/kg/den) pro tento
účinek byly 143krát, 12krát, resp. 11krát vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání dávky anagrelidu
mg/den, resp. pro metabolity BCH24426 a RL603.

Studie embryofetálního vývoje
Dávky anagrelidu, které byly u potkanů a králíků toxické pro matku, souvisely se zvýšenou resorpcí embryí a
mortalitou plodů.
Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u samic potkanů byl při perorálních dávkách anagrelidu
≥ 10 mg/kg zjištěn jiný než nežádoucí účinek v podobě prodloužené doby gestace. Při dávce odpovídající
NOEL (3 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid a metabolity BCH24426 a RL603 14,2krát a 2krát
vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání perorální dávky anagrelidu 2 mg/den.
Anagrelid v dávce ≥ 60 mg/kg prodloužil délku porodů u samic, respektive mortalitu plodů. Při dávce
odpovídající NOEL (30 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid, resp. metabolity BCH24426 a RL603,
425krát, 31krát, resp. 13krát vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání perorální dávky anagrelidu
mg/den.

Mutagenní a kancerogenní potenciál
Studie genotoxického potenciálu anagrelidu neprokázaly žádné mutagenní ani klastogenní účinky.

V dvouleté studii kancerogenního účinku u potkanů byly pozorovány non-neoplastické nálezy, které souvisely
s nadměrným farmakologickým účinkem, nebo byly takovému účinku přisuzovány. Patří k nim zvýšený
výskyt nadledvinových feochromocytomů ve srovnání s kontrolní skupinou samců při všech dávkách
(≥ 3 mg/kg/den) a u samic, kterým bylo podáváno 10 mg/kg/den a více. Nejnižší dávka u samců (3 mg/kg/den)
odpovídá 37násobku expozice podle AUC u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně. Děložní
adenokarcinomy epigenetického původu by mohly souviset s enzymatickou indukcí skupiny CYP1. Byly
pozorovány u samic, kterým bylo podáváno 30 mg/kg/den, což odpovídá 572násobku expozice podle AUC
u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně.