THROMBOREDUCTIN - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Thromboreductin 0,5 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 0,5 mg anagrelidu (jako monohydrát anagrelid-hydrochloridu)

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje monohydrát laktózy 93,9 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.
Popis přípravku: modrá želatinová tobolka obsahující bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Thromboreductin je indikován ke snížení zvýšeného počtu trombocytů a doprovodných klinických příznaků
u vysoce rizikových pacientů s esenciální trombocytémií.

Vysoce rizikový pacient s esenciální trombocytémií je definován jako pacient, který splňuje jedno nebo několik
z následujících kritérií:
• věk  60 let
• počet trombocytů  1000 x 109/l
• zvýšení trombocytů na ≥ 300 x 109/l během 3 měsíců
• anamnéza závažných trombohemoragických nebo ischemických příhod
• cévní rizikové faktory

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba přípravkem Thromboreductin má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou pacientů s esenciální
trombocytémií.
Přípravek Thromboreductin má být dávkován u každého pacienta individuálně a lékař má dávkování
kontrolovat.
Doporučená počáteční dávka přípravku Thromboreductin je 0,5 až 1,0 mg denně. Počáteční dávka má být
zachována po dobu alespoň jednoho týdne. Po uplynutí jednoho týdne lze dávku individuálně titrovat, aby bylo
dosaženo nejnižší účinné dávky, která zajistí zachování počtu trombocytů pod hodnotou 600 x 109/l. Ideální
počet trombocytů leží v rozmezí 150 x 109/l až 400 x 109/l.
Denní dávka se nesmí v rozmezí jednoho týdne navýšit o více než 0,5 mg a maximální jednotlivá dávka nemá
překročit 2,5 mg. Celková denní dávka nemá překročit 5 mg.

Je-li celková denní dávka přípravku vyšší než 0,5 mg, má být Thromboreductin podáván dvakrát denně
(každých 12 hodin) nebo třikrát denně (každých 8 hodin).

Účinky léčby přípravkem Thromboreductin se mají pravidelně kontrolovat (viz bod 4.4). Od začátku léčby má
být stanoven každý týden počet krevních destiček až do dosažení optimální odpovědi (normalizace počtu
krevních destiček nebo snížení na 600 × 109/l). Poté má být počet krevních destiček kontrolován
v pravidelných intervalech dle uvážení lékaře.

Ke snížení počtu trombocytů dochází zpravidla do 14 až 21 dnů od zahájení léčby. U většiny pacientů lze
dosáhnout adekvátní odpověď na léčbu a udržovat ji při dávkách 1 až 3 mg/den.

Přípravek Thromboreductin je určen k dlouhodobému užívání. Po přerušení léčby přípravkem
Thromboreductin dojde ke zvýšení počtu krevních destiček během 4 až 8 dnů a během 10 až 14 dnů dosáhne
jejich počet stavu před zahájením léčby.

Starší pacienti
Léčbu není potřeba starším pacientům upravovat.
Porucha funkce ledvin
U této populace pacientů neexistují žádné specifické farmakokinetické údaje. Proto je potřeba před zahájením
léčby anagrelidem u pacientů s poruchou funkce ledvin nejdříve vyhodnotit potenciální přínosy a rizika (viz
body 4.3, 4.4 a 5.1). Léčba anagrelidem u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance creatininu
< 30 ml/min) je kontraindikována (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
U této populace pacientů neexistují žádné specifické farmakokinetické údaje. Jaterní metabolismus ovšem
představuje hlavní cestu clearance anagrelidu a funkce jater by tedy mohla tento proces ovlivnit. U pacientů
s mírnou poruchou funkce jater mají být před zahájením léčby anagrelidem nejdříve vyhodnoceny potenciální
přínosy a rizika (viz body 4.3 a 4.4). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba
anagrelidem nedoporučuje (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost anagrelidu u dětí do 18 let nebyla dosud stanovena. Údaje, které jsou v současné době
k dispozici, jsou popsány v bodě 5.2, nicméně k dávkování není možno dát žádné doporučení.

Způsob podání
Perorální podání. Tobolky přípravku Thromboreductin je nutné polykat vcelku s malým množstvím tekutiny.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku anagrelid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Kardiovaskulární onemocnění 3. stupně s negativním hodnocením poměru prospěchu k riziku nebo 4.
stupně (South West Oncology Group criteria)
- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 30 ml/min)
- Středně těžká až těžká porucha funkce jater

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné
Anagrelid by se měl podávat pouze tehdy, pokud potenciální přínosy léčby převažují nad možnými riziky.

Pacient musí být v průběhu léčby pod pečlivým dohledem klinického pracovníka; v rámci tohoto dohledu je
třeba zajistit úplné vyšetření krevního obrazu (hemoglobin a počty leukocytů a trombocytů), posouzení
výsledků vyšetření činnosti jater (ALT a AST), ledvin (sérový kreatinin a urea) a stanovení elektrolytů (draslík,
hořčík a vápník).

Přerušení léčby a riziko trombózy
V případě přerušení podávání přípravku nebo vysazení léčby je opětovný nárůst počtu krevních destiček
(rebound fenomén) variabilní, nicméně jejich počet se začne zvyšovat do 4 dnů od ukončení léčby anagrelidem
a během 10 až 14 dnů se vrátí na hodnoty z doby před léčbou, případně vystoupí až nad výchozí hodnoty.
Proto je třeba počet destiček často monitorovat (viz bod 4.2).

Je potřeba se vyhnout náhlému přerušení léčby vzhledem k riziku náhlého zvýšení počtu krevních destiček,
které může vést k potenciálně fatálním trombotickým komplikacím, jako je mozkový infarkt (cévní mozková
příhoda). Pacienti mají být poučeni o tom, jak rozpoznat počáteční známky a příznaky naznačující trombotické
komplikace, jako je mozkový infarkt (cévní mozková příhoda) nebo infarkt myokardu, a v případě výskytu
příznaků vyhledat lékařskou pomoc.

Kardiovaskulární systém
Byly hlášeny závažné kardiovaskulární nežádoucí příhody včetně případů torsade de pointes, ventrikulární
tachykardie, kardiomyopatie, kardiomegalie a srdečního selhání (viz bod 4.8).

Je třeba postupovat s opatrností při použití anagrelidu u pacientů se známými rizikovými faktory prodloužení
intervalu QT, jako je kongenitální syndrom dlouhého intervalu QT, získané prodloužení intervalu QTc
v anamnéze, léčivé přípravky, které mohou prodloužit interval QTc a hypokalémie.

Doporučuje se pečlivé sledování účinku na interval QTc.

Také je třeba postupovat opatrně u populací, které mohou mít vyšší maximální plazmatickou koncentraci
(Cmax) anagrelidu nebo jeho aktivního metabolitu 3-hydroxyanagrelidu v plazmě, např. při poškození jater nebo
při použití s inhibitory CYP1A2 (viz bod 4.5).

Před zahájením terapie anagrelidem se doporučuje vyšetření kardiovaskulárního systému včetně vstupního
EKG a echokardiografie. U pacientů mají být během léčby sledovány možné účinky, které mohou vyžadovat
další kardiovaskulární vyšetření. Před podáním anagrelidu musí být upravena hypokalémie nebo
hypomagnezémie a v průběhu terapie se má pravidelně sledovat.

Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy (cAMP) III a vzhledem k jeho pozitivně inotropnímu a
chronotropnímu účinku má být anagrelid podáván s opatrností pacientům všech věkových skupin, kteří trpí
srdečním onemocněním nebo u nich existuje podezření na srdeční onemocnění. Kromě toho se závažné
kardiovaskulární nežádoucí účinky vyskytovaly i u pacientů bez podezření na srdeční onemocnění, jejichž
výsledky kardiovaskulárních vyšetření byly před léčbou normální.

Často byly pozorovány palpitace a bolesti hlavy, zejména na počátku léčby (viz bod 4.8).
Tyto nežádoucí účinky je možné snížit pomalým zvyšováním dávky při počáteční dávce 0,5 až 1,0 mg denně;
obvykle během několika týdnů ustoupí.

Plicní hypertenze
U pacientů léčených anagrelidem byly hlášeny případy plicní hypertenze. Před zahájením léčby anagrelidem
a v jejím průběhu mají být pacienti vyšetřeni z hlediska známek a příznaků základního kardiopulmonálního
onemocnění.

Porucha funkce jater (viz body 4.2 a 4.3):
U pacientů s porušenou funkcí jater je třeba provádět časté jaterní testy, zejména na počátku léčby.

Porucha funkce ledvin (viz body 4.2 a 4.3):
U pacientů s porušenou funkcí ledvin je třeba provádět časté testy ledvin, zejména na počátku léčby.

Thromboreductin obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy, nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ke zjištění případných interakcí přípravku Thromboreductin s jinými léčivými přípravky byly zatím
provedeny jen omezené farmakokinetické nebo farmakodynamické studie.

Současně s přípravkem Thromboreductin byla podávána následující léčiva: kyselina acetylsalicylová,
paracetamol, -blokátory, ACE-inhibitory, klopidogrel, kumarin, kyselina listová, amlodipin, karbamazepin,
hydrochlorothiazid, indapamid, furosemid, železo, isosorbid-mononitrát, sodná sůl levothyroxinu, simvastatin,
tiklopidin, ranitidin, hydroxykarbamid (= hydroxyurea), allopurinol a digoxin.
S výjimkou kyseliny acetylsalicylové (zvýšené nebezpečí krvácení) nebyly zjištěny žádné významné interakce.

Účinky jiných léčivých látek na anagrelid:
• Anagrelid je primárně metabolizován cytochromem CYP1A2. Je známo, že CYP1A2 je inhibován řadou
léčivých přípravků, jako je fluvoxamin a enoxacin, které mohou teoreticky mít nežádoucí účinek
na clearance anagrelidu. Induktory CYP1A2 (jako např. omeprazol) mohou snížit expozici anagrelidu (viz
bod 5.2).
• Studie interakcí in vivo u člověka prokázaly, že digoxin ani warfarin nemají na farmakokinetické vlastnosti
anagrelidu vliv.
• U pacientů, kteří užívají léčivé přípravky prodlužující QTc interval a prohlubující hypokalémii, je potřeba
užívat anagrelid s opatrností.

Účinky anagrelidu na jiné léčivé látky:
• Anagrelid vykazuje určité omezené inhibiční působení na CYP1A2, což představuje teoretickou
možnost interakcí s dalšími společně podávanými léčivými přípravky s tímto mechanismem clearance,
například s theofylinem.
• Anagrelid je inhibitorem fosfodiesterázy (cAMP) III, takže účinky léčivých přípravků o podobných
vlastnostech, jako jsou inotropika milrinon, enoximon, amrinon, olprinon nebo cilostazol, mohou být
anagrelidem zvýrazněny.
• In vitro studií lidské plné krve bylo zjištěno, že protisrážlivé účinky kyseliny acetylsalicylové jsou
přítomností anagrelidu aditivně, nikoli však synergicky, zvyšovány.
• V dávkách doporučovaných při léčbě esenciální trombocytémie může anagrelid teoreticky potencovat
účinky dalších léčivých přípravků, které inhibují nebo mění funkci trombocytů, např. kyseliny
acetylsalicylové.
• Současné podávání opakovaných dávek anagrelidu a kyseliny acetylsalicylové může posilovat
protisrážlivý účinek na destičky každé z těchto látek v porovnání s podáváním kyseliny
acetylsalicylové samotné. U některých pacientů s esenciální trombocytémií současně léčených
přípravky obsahujícími kyselinu acetylsalicylovou a anagrelidem došlo k závažnému krvácení. Proto
je třeba, s ohledem na nedostatek údajů u pacientů s esenciální trombocytémií, posoudit před
zahájením léčby potenciální rizika souběžného podávání anagrelidu s kyselinou acetylsalicylovou,
zejména u pacientů s vysokým rizikem hemoragie.
• Anagrelid může u některých pacientů způsobovat intestinální potíže a narušovat absorpci perorálních
hormonálních kontraceptiv.

Interakce s potravinami
Potraviny zpomalují absorpci anagrelidu, systémovou expozici však významně nepozměňují. Účinky potravin
na biologickou dostupnost se s ohledem na užívání anagrelidu nepovažují za klinicky relevantní.
Bylo prokázáno, že grapefruitová šťáva inhibuje CYP1A2 a tím může snížit clearance anagrelidu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
K podávání léku ženám v těhotenství nemáme dostatek údajů. U zvířat studie prokázaly reprodukční toxicitu
(viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo, proto se v těhotenství Thromboreductin
nedoporučuje. Pokud se během těhotenství Thromboreductin užívá, nebo pokud pacientka během užívání léku
otěhotní, je třeba ji informovat o potenciálním riziku pro plod.

Ženy v reprodukčním věku
Ženy v reprodukčním věku musí během léčby přípravkem Thromboreductin uplatňovat vhodná opatření proti
otěhotnění.

Kojení
Není známo, zda se anagrelid/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje u zvířat
prokázaly vylučování anagrelidu/metabolitů do mléka. Riziko pro kojeného novorozence/dítě nelze vyloučit.
Kojení má být během léčby anagrelidem přerušeno.

Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se účinku anagrelidu na fertilitu u lidí. U samců potkanů nebyl prokázán
žádný vliv anagrelidu na fertilitu ani reprodukční schopnost. U samic potkanů narušoval anagrelid proces
uhnízdění vajíčka při použití dávek přesahujících terapeutické rozmezí (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie zaměřené na účinek přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
V klinických situacích však byly často hlášeny závratě.
Pacientům se doporučuje, že pokud pociťují při užívání přípravku Thromboreductin závratě, nemají řídit ani
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku Tromboreductin, které ovšem bývají mírné a během léčby
ustupují, jsou bolesti hlavy, palpitace, edémy, nauzea a průjem.
Tyto nežádoucí účinky jsou s ohledem na farmakologický účinek anagrelidu (inhibice fosfodiesterázy III – viz
bod 5.1) očekávané. Je možné je zmírnit postupným zvyšováním dávky při počáteční dávce 0,5 – 1,0 mg
denně.

Následující nežádoucí účinky jsou seřazeny podle orgánových tříd a četnosti výskytu:

Velmi časté (1/10)
Časté (1/100 až <1/10)
Méně časté (1/1000 až <1/100)
Vzácné (1/10000 až <1/1000)
Velmi vzácné (<1/10000)
Není známo (Četnost nelze z dostupných údajů určit)

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: anémie, ekchymóza
Méně časté: trombocytopenie, krvácení, hematom

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: edém
Méně časté: přírůstek na váze

Poruchy nervového systému
Velmi časté: bolesti hlavy
Časté: vertigo, parestezie, nespavost
Méně časté: deprese, nervozita, sucho v ústech, migréna
Není známo: hypestezie
mozkový infarkt (cévní mozková příhoda)*

Poruchy oka
Méně časté: poruchy vidění, konjunktivitida

Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: tinitus

Srdeční poruchy
Časté: palpitace, tachykardie, hypertenze
Méně časté: srdeční insuficience, kongestivní srdeční selhání, arytmie, supraventrikulární tachykardie,
ventrikulární tachykardie, synkopa
Vzácné: atriální fibrilace, angina pectoris, infarkt myokardu*, ortostatická hypotenze, Prinzmetalova
angina pectoris
Není známo: torsade de pointes

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: epistaxe
Méně časté: dyspnoe, respirační infekce, plicní hypertenze
Vzácné: pleurální efuze, pneumonie, astma
Není známo: fibróza plic

Gastrointestinální poruchy
Časté: nauzea, průjem, dyspepsie
Méně časté: zvracení, flatulence, obstipace, abdominální bolest
Vzácné: gastritida, ztráta chuti

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: ekzém
Méně časté: alopecie, pruritus
Vzácné: kožní vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: bolesti v zádech
Méně časté: myalgie, artralgie

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: renální insuficience, infekce močového ústrojí
Vzácné: nykturie
Není známo: tubulointersticiální nefritida

Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: zvýšení jaterních enzymů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: únava
Méně časté: bolest, slabost
Vzácné: příznaky podobné chřipce, zimnice, malátnost

* Mozkový infarkt (cévní mozková příhoda) a infarkt myokardu viz bod 4.4 Přerušení léčby a riziko trombózy

Následující nežádoucí účinky jsou uvedeny v literatuře:
Pancytopenie, retence tekutin, úbytek hmotnosti, zmatenost, amnézie, somnolence, ztráta koordinace,
dysartrie, diplopie, kardiomegálie, kardiomyopatie, perikardiální efuze, vazodilatace, pleurální efuze, plicní
infiltráty, alergická alveolitida, anorexie, pankreatitida, gastrointestinální hemoragie, gastrointestinální
poruchy, kolitida, krvácení dásní, suchost kůže, zvýšení hladiny kreatininu v plazmě, bolest na hrudi, horečka,
astenie, impotence.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V dávkách vyšších, než jsou doporučené, vyvolává Thromboreductin pokles krevního tlaku, který může
způsobovat hypotenzi a tachykardii. Jednotlivá dávka 5 mg anagrelidu může snížit krevní tlak s průvodním
vertigem.
O předávkování anagrelidem máme jen málo hlášení. Mezi hlášené symptomy patří sinusová tachykardie a
zvracení. Symptomy ustoupily po zavedení konzervativní léčby.

Žádné specifické antidotum proti anagrelidu není známo.
V případě předávkování je zapotřebí pacienta klinicky sledovat, kam patří monitorování počtu trombocytů
s ohledem na trombocytopenii. Podle potřeby je třeba dávkování snížit nebo přerušit až do doby, kdy se počet
trombocytů vrátí do normálního rozmezí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulantia, antitrombotika, Anagrelid
ATC-kód: L01XX
Mechanismus účinku
Anagrelid působí u lidí selektivní snížení počtu krevních destiček v závislosti na dávce; přesný mechanismus
účinku není dosud znám.

Anagrelid je inhibitorem fosfodiesterázy (cAMP) III.

In vitro studie tvorby megakaryocytů u člověka prokázaly, že inhibiční působení anagrelidu na tvorbu
trombocytů u člověka je dáno zpomalením zrání megakaryocytů a zmenšováním jejich velikosti a ploidie.
Na vzorcích biopsie kostní dřeně léčených pacientů byly pozorovány doklady podobného působení in vivo.

Farmakodynamické účinky

Účinky na tepovou frekvenci a interval QTc
Účinek dvou dávkových hladin anagrelidu (jednotlivá dávka 0,5 mg a 2,5 mg) na tepovou frekvenci a interval
QTc byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a léčivou látkou kontrolované, zkřížené
studii u zdravých dospělých mužů a žen.

Během prvních 12 hodin bylo pozorováno zvýšení tepové frekvence, které bylo závislé na dávce. Maximální
zvýšení se objevilo přibližně v době maximální koncentrace. Maximální změna průměrné tepové frekvence se
objevila za 2 hodiny po podání a byla +7,8 tepů za minutu při dávce 0,5 mg a +29,1 tepů za minutu při dávce
2,5 mg.

Přechodné zvýšení průměrného intervalu QTc bylo pozorováno u obou dávek v průběhu období zvyšující se
tepové frekvence. Maximální změna průměrného intervalu QTcF (Friedericiova korekce) +5,0 ms se objevila
za 2 hodiny při dávce 0,5 mg a maximální změna průměrného intervalu QTcF +10,0 ms se objevila za 1 hodinu
při dávce 2,5 mg.

Při terapeutických dávkách anagrelid nezpůsobuje signifikantní změny počtu bílých krvinek a parametrů
srážlivosti, malé změny byly pozorovány u počtu červených krvinek.

Při podání vysokých, neterapeutických dávek, inhibuje anagrelid c-AMP fosfodiesterázu, ADP a agregaci
trombocytů indukovanou kolagenem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání anagrelidu se u člověka absorbuje zhruba 75 % z gastrointestinálního traktu. U zdravých
dobrovolníků je čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) asi 1,38 hodiny, poločas eliminace
je také zhruba 1,38 hodiny.

Farmakokinetická studie s přípravkem Thromboreductin ukázala prodloužení Tmax a také snížení Cmax a AUC
přípravku Thromboreductin v porovnání s jinými přípravky obsahujícími anagrelid. Toto opožděné uvolnění
léčivé látky léčivého přípravku Thromboreductin – při zachování stejné účinnosti – může být důvodem
odlišného profilu nežádoucích účinků tohoto přípravku.

Při podání anagrelidu současně s potravou je prodloužena jeho absorpce. Dosažení maximálních
plazmatických hodnot může být prodlouženo až o 2 hodiny. Tento fakt nemá žádný zásadní vliv na biologickou
dostupnost a klinickou účinnost.

Distribuce
Anagrelid má vysoký distribuční objem (12 l/kg). Distribuce do různých kompartmentů jakožto i stupeň vazby
na plazmatické bílkoviny nejsou známy.

Biotransformace
Anagrelid je intenzivně metabolizován, zejména jaterním CYP1A2 za tvorby 3-hydroxyanagrelidu, který je
dále metabolizován na 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazolin. 3-hydroxyanagrelid, stejně jako
anagrelid, působí na tvorbu megakaryocytů a vykazuje dokonce silnější účinek na inhibici fosfodiesterázy III.

Vliv omeprazolu, induktoru CYP1A2, na farmakokinetiku anagrelidu byl zkoumán u 20 zdravých dospělých
osob po opakovaných dávkách 40 mg podávaných jednou denně. Výsledky ukázaly, že v přítomnosti
omeprazolu byly AUC(0-∞), AUC(0-t) a Cmax anagrelidu sníženy o 27 %, 26 %, resp. 36 % a odpovídající hodnoty
pro 3-hydroxyanagrelid, aktivní metabolit anagrelidu, byly sníženy o 13 %, 14 %, resp. 18 %.

Eliminace
Po podání radioaktivního 14C anagrelidu se 75 % vyloučí močí v průběhu 6 dní, 10 % se vyloučí stolicí.

V průběhu dlouhodobého podávání nenastává kumulace anagrelidu vzhledem k jeho krátkému poločasu
eliminace. Tento předpoklad je podpořen klinickou zkušeností: po přerušení léčby se počet destiček vrátí
během 4 až 8 dnů na hodnoty před léčbou.

Starší pacienti
Byly analyzovány farmakokinetické údaje pacientů s myeloproliferativním onemocněním léčených
anagrelidem po dobu 4 týdnů. Plazmatické hladiny u pacientů < 65 let (n = 16) a ≥ 65 let (n = 18) byly
srovnatelné.

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje pocházející od dětí a dospívajících exponovaných na lačno (věkové rozmezí 7 –let) s esenciální trombocytemií ukazují, že normalizovaná expozice z hlediska dávky, Cmax a AUC anagrelidu
byly v porovnání s dospělými u dětí/dospívajících vyšší. Rovněž existoval trend k vyšší expozici aktivnímu
metabolitu při normalizované dávce.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita opakovaných dávek
Po opakovaném perorálním podávání anagrelidu v dávkách 1 mg/kg/den (12 až 16násobek maximální
terapeutické dávky) nebo vyšších, bylo u psů pozorováno krvácení v subendokardiální oblasti a fokální nekróza
myokardu u samců i samic, přičemž samci byli k těmto účinkům senzitivnější. Hladina bez pozorovaného
účinku (NOEL -no observed effect level) u samců psů (0,3 mg/kg/den) odpovídá 0,1násobku, resp. 1,6násobku
hodnot AUC u člověka pro anagrelid v dávce 2 mg/den, resp. pro příslušné metabolity BCH24426 a RL603.

Reprodukční toxicita
Fertilita
Bylo zjištěno, že u samců potkanů nemá anagrelid při perorálních dávkách až do dávky 240 mg/kg/den
(> 1000násobek dávky 2 mg/den určené na základě plochy povrchu těla) žádný vliv na fertilitu a reprodukční
schopnosti. U samic potkana bylo při dávce 30 mg/kg/den pozorováno zvýšení počtu preimplantačních a
postimplantačních ztrát a snížení průměrného počtu živých embryí. Hodnoty NOEL (10 mg/kg/den) pro tento
účinek byly 143krát, 12krát, resp. 11krát vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání dávky anagrelidu
mg/den, resp. pro metabolity BCH24426 a RL603.

Studie embryofetálního vývoje
Dávky anagrelidu, které byly u potkanů a králíků toxické pro matku, souvisely se zvýšenou resorpcí embryí a
mortalitou plodů.
Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u samic potkanů byl při perorálních dávkách anagrelidu
≥ 10 mg/kg zjištěn jiný než nežádoucí účinek v podobě prodloužené doby gestace. Při dávce odpovídající
NOEL (3 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid a metabolity BCH24426 a RL603 14,2krát a 2krát
vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání perorální dávky anagrelidu 2 mg/den.
Anagrelid v dávce ≥ 60 mg/kg prodloužil délku porodů u samic, respektive mortalitu plodů. Při dávce
odpovídající NOEL (30 mg/kg/den) byly hodnoty AUC pro anagrelid, resp. metabolity BCH24426 a RL603,
425krát, 31krát, resp. 13krát vyšší než hodnoty AUC u člověka po podání perorální dávky anagrelidu
mg/den.

Mutagenní a kancerogenní potenciál
Studie genotoxického potenciálu anagrelidu neprokázaly žádné mutagenní ani klastogenní účinky.

V dvouleté studii kancerogenního účinku u potkanů byly pozorovány non-neoplastické nálezy, které souvisely
s nadměrným farmakologickým účinkem, nebo byly takovému účinku přisuzovány. Patří k nim zvýšený
výskyt nadledvinových feochromocytomů ve srovnání s kontrolní skupinou samců při všech dávkách
(≥ 3 mg/kg/den) a u samic, kterým bylo podáváno 10 mg/kg/den a více. Nejnižší dávka u samců (3 mg/kg/den)
odpovídá 37násobku expozice podle AUC u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně. Děložní
adenokarcinomy epigenetického původu by mohly souviset s enzymatickou indukcí skupiny CYP1. Byly
pozorovány u samic, kterým bylo podáváno 30 mg/kg/den, což odpovídá 572násobku expozice podle AUC
u člověka po podání dávky 1 mg dvakrát denně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Monohydrát laktózy, povidon, krospovidon, mikrokrystalická celulóza, magnesium-stearát

Tobolka
oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132), želatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po 100 dnech od prvního otevření přípravek zlikvidujte.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

HDPE bílá neprůhledná lahvička s bezpečnostním PP uzávěrem, papírová krabička.
Velikost balení: 100 tobolek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Leopold-Ungar-Platz 1190 Vídeň
Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

16/123/04-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

30.4.2004 / 20.7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 12.