Tecartus Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XL06.

Mechanismus účinku

Přípravek Tecartus, imunoterapeutický přípravek vytvořený z geneticky modifikovaných autologních
T-buněk cílených na CD19, se váže na nádorové buňky exprimující CD19 a normální B-buňky. Po
spojení anti-CD19 CAR T-buněk s cílovými buňkami exprimujícími CD19 aktivují kostimulační
doména CD28 a signalizační doména CD3-zeta následné signalizační kaskády, což vede u T-buněk k
aktivaci, proliferaci, získání efektorových funkcí a sekreci zánětlivých cytokinů a chemokinů. Tento
sled dějů vede k usmrcení buněk exprimujících CD19.

Farmakodynamické účinky

Ve studii ZUMA-2 i ve studii ZUMA-3 byly hodnoceny farmakodynamické odpovědi po podání
infuze přípravku Tecartus po dobu 4 týdnů prostřednictvím měření přechodného zvýšení cytokinů,
chemokinů a jiných molekul v krvi. Byly analyzovány hladiny cytokinů a chemokinů, jako jsou IL-6,
IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interferon gama obecně pozorováno v prvních 8 dnech po infuzi a hladiny se obecně navrátily k výchozím hodnotám
během 28 dnů.

Vzhledem k „on-target, off-tumor“ účinku přípravku Tecartus se dá očekávat, že po léčbě může dojít
k výskytu aplazie B buněk.

Translační analýzy provedené za účelem identifikace souvislostí mezi hladinami cytokinů a incidencí
CRS nebo neurologických příhod ukázaly, že vyšší hladiny sérových analytů, včetně IL-6, IL-10 a TNF-α, byly spojeny s neurologickými nežádoucími účinky
stupně 3 nebo vyššího a CRS stupně 3 nebo vyššího.

Klinická účinnost a bezpečnost

Relabující nebo refrakterní MCL: ZUMA-Účinnost a bezpečnost přípravku Tecartus u dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním MCL,
kteří již předtím byli léčeni antracyklinem nebo chemoterapií obsahující bendamustin, protilátku proti
CD20, a inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy otevřeném multicentrickém jednoramenném klinickém hodnocení fáze 2. U pacientů zařazených do
studie rovněž došlo k progresi onemocnění po posledním režimu nebo refrakternímu onemocnění po
poslední léčbě. Pacienti s aktivními nebo závažnými infekcemi, po předchozí alogenní transplantací
hematopoetických kmenových buněk moku nebo metastázami v mozku a jakýmkoliv lymfomem CNS nebo poruchami CNS v anamnéze
byli nezpůsobilí. Ve studii ZUMA-2 bylo zařazeno celkem 74 pacientů 68 z těchto pacientů bylo léčeno přípravkem Tecartus. Tři pacienti neobdrželi přípravek Tecartus kvůli


závadě ve výrobě. Dva další pacienti nebyly léčeni kvůli progresi onemocnění Jeden pacient nebyl léčen přípravkem Tecartus po podání lymfodepleční chemoterapie kvůli
probíhající aktivní fibrilací síní. Celkový analyzovaný soubor jako všichni pacienti, kteří podstoupili leukaferézu. Souhrn výchozích charakteristik pacientů uvádí
tabulka 4.

Tabulka 4 Souhrn výchozích charakteristik pro studii ZUMA-
Kategorie Všichni, jimž byla provedena leukaferéza Věk Medián ≥Mužské pohlavíMedián počtu předchozích terapií Relabující/refrakterní podskupina
Relabující po auto SCTRefrakterní na poslední léčbu MCLRelabující po poslední léčbě MCLPacienti sPacienti se zasažením kostní dřeněMorfologická charakteristika
Klasický MCLBlastoidní MCLJinéNení známoPodávaná překlenovací léčba
AnoNeKi-67 IHC podle centrální laboratoře
NAuto SCT, autologní transplantát kmenových buněk; IHC, imunohistochemie; Max, maximum; MCL, lymfom z
plášťových buněk; Min, minimum. 
 
Přípravek Tecartus byl podáván pacientům ve formě jednorázové intravenózní infuze v cílové dávce
× 106 anti-CD19 CAR T buněk/kg chemoterapeutickém režimu zahrnujícím intravenózní podávání cyklofosfamidu 500 mg/m2 a
fludarabinu 30 mg/m2, které byly podávány oba 5., 4. a 3. den před léčbou. Překlenovací terapie mezi
leukaferézou a lymfodepleční chemoterapií byla povolena pro kontrolu zátěže vyvolané
onemocněním.

Pro pacienty léčené přípravkem Tecartus byl medián doby od leukaferézy do uvolnění přípravku
13 dnů 2,0 × 106 anti-CD19 CAR T-buněk/kg. Všichni pacienti obdrželi infuzi přípravku Tecartus v den 0 a
byli hospitalizováni minimálně do dne 7.

Primárním cílovým parametrem byla míra objektivní odpovědi Lugano 2014 nezávislým posuzovacím výborem. Sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání
odpovědi


Pro primární analýzu byla množina analýzy definována a priori a obsahovala prvních 60 pacientů
léčených přípravkem Tecartus, kteří byli hodnoceni z hlediska odpovědi za 6 měsíců po hodnocení
onemocnění v týdnu 4 od infuze přípravku Tecartus. V této analyzované množině 60 pacientů bylo
ORR 93 % s mírou CR 67 %. ORR byla významně vyšší než předem stanovená historická míra
kontroly 25 % s 1strannou hladinou významnosti 0,025
Aktualizované analýzy účinnosti po 24 měsících sledování byly provedeny na základě
modifikovaného analyzovaného souboru s léčebným záměrem léčených přípravkem Tecartus. V analýze 24měsíčního sledování byl výskyt ORR u 68 pacientů
v analyzovaném souboru mITT 91 % a výskyt CR 68 %.

Výsledky FAS z primární analýzy i z analýzy 24měsíčního sledování jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5 Souhrn výsledků účinnosti pro studii ZUMA-
Kategorie Všichni, jimž byla provedena
leukaferéza a
VOHGRYiQt
9êVN\W[95% CI]
[73,4; 91,3]
[73,4; 91,3]
CR n [47,4; 70,7]
46 [50,1; 73,2]
PR n [15,1; 35,7]
16 [12,9; 32,7]
7UYiQtMedián v měsících [95% CI] NR [10,4; NE] 28,2 Rozmezí c v měsících 0,0+; 35,0+ 0,0+; 53,0+
Průběžné odpovědi, CR+PR, CR, n 30 25 25 3
HåLWtMedián, měsíce [95% CI] 16,2 [9,9; NE] 24,0 &HONRYpMedián, měsíce [95% CI] NR [24,6; NE] 47,4 OS po 6 měsících OS po 12 měsících OS po 24 měsících OS po 30 měsících OS po 36 měsících OS po 54 měsících Medián následného sledování v měsících CI, interval spolehlivosti; CR, úplná remise; FAS, celkový analyzovaný soubor; NE, nelze odhadnout; NR, nedosaženo;
OS, celkové přežití; PR, částečná remise.
a Ze 74 pacientů, kteří byli zařazení a 68 pacientů dostávalo přípravek Tecartus.
b Mezi všemi respondéry. DOR se měří ode dne první objektivní odpovědi do dne progrese nebo úmrtí.
c Znaménko + označuje cenzorovanou hodnotu.
d V hraniční den pořízení dat. Procenta se vypočítají tak, že se celkový počet pacientů v analyzované množině použije
jako jmenovatel.



Obrázek 1 Kaplanova-Meierova DOR ve FAS


Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Tecartus u všech podskupin pediatrické populace při léčbě MCL dětí viz bod 4.2
Relabující nebo refrakterní ALL z prekursorů B-buněk: ZUMA-V otevřeném multicentrickém klinickém hodnocení fáze 2 byla hodnocena účinnost a bezpečnost
přípravku Tecartus u dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní ALL z prekursorů B-buněk.
Relabující nebo refrakterní onemocnění bylo definováno jednou z těchto podmínek: primárně
refrakterní; první relaps po remisi trvající ≤ 12 měsíců; relabující nebo refrakterní onemocnění po
druhé nebo další linii léčby; relabující nebo refrakterní onemocnění po alogenní transplantaci
kmenových buněk zařazením, a že po dobu ≤ 4 týdny před zařazením nebyla podávána imunosupresivavyloučeni pacienti s aktivními nebo závažnými infekcemi, aktivní reakcí štěpu proti hostiteli
a s jakoukoli poruchou CNS v anamnéze. Pacienti s onemocněním CNS-2 bez klinicky zjevných
neurologických změn byli způsobilí k účasti. Do studie fáze 2 ZUMA-3 bylo zařazeno celkem
71 pacientů pacientů neobdrželo přípravek Tecartus v důsledku chyby při výrobě. Osm dalších pacientů nebylo
léčeno, hlavně kvůli nežádoucím účinkům po leukafaréze. Dva pacienti, jimž byla provedena
leukaferéza a podána lymfodepleční chemoterapie, nebyli léčeni přípravkem Tecartus; u jednoho
pacienta došlo k bakteriémii a neutropenické horečce a druhý pacient po lymfodepleční chemoterapii
nesplňoval kritéria způsobilosti. Skupina FAS zahrnovala všechny pacienty, kterým byla provedena
leukaferéza, a analýza skupiny s modifikovaným záměrem léčit kterým byla provedena leukaferéza a kteří byli léčeni přípravkem Tecartus ve fázi 2. Souhrn
výchozích charakteristik pacientů je uveden v tabulce 6.

Tabulka 6 Souhrn výchozích charakteristik ve studii fáze 2 ZUMA-
Kategorie Všichni s provedenou
leukaferézou Všichni léčení Věk Medián Mužské pohlavíBělošiPrimárně refrakterní onemocnění Cenzorováno
Trvání odpovědi
⠀pravděpodobnost
Medián  
 
　Ⰰ 
 
　Ⰰ㘀 
 
　Ⰰ㐀 
 
　Ⰰ 
 
　Ⰰ　 
Čas

Kategorie Všichni s provedenou
leukaferézou Všichni léčení Relabující/refrakterní onemocnění
po ≥ 2 liniích léčby
76 % 78 %
Relaps během ≤ 12 měsíců po první
remisi
28 % 29 %
Počet linií předchozí léčby
Medián ≥ 3 48 % 47 %
Předchozí léčba
Allo-SCT 39 % 42 %
Blinatumomab 46 % 45 %
Inotuzumab 23 % 22 %
Filadelfský chromozom Allo-SCT, alogenní transplantace kmenových buněk; Max., maximum; Min., minimum

Po lymfodepleční chemoterapii byl přípravek Tecartus podán pacientům v jedné intravenózní infuzi
s cílovou dávkou 1 × 106 anti-CD19 CAR T-buněk/kg Lymfodepleční režim sestával z cyklofosfamidu 900 mg/m2 intravenózně po dobu 60 minut 2. den
před infuzí přípravku Tecartus a fludarabinu 25 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut 4., 3. a 2. den
před infuzí přípravku Tecartus. Z 55 pacientů, kteří dostali přípravek Tecartus, 51 pacientů dostalo ke
kontrole zátěže onemocněním překlenovací léčbu mezi leukaferézou a lymfodepleční chemoterapií.

Medián doby od leukaferézy do podání přípravku byl 16 dnů od leukaferézy do infuze přípravku Tecartus byl 29 dnů 1,0 × 106 anti-CD19 CAR T-buněk/kg. Všichni pacienti dostali infuzi přípravku Tecartus v 0. den a
byli hospitalizování minimálně do 7. dne.

Primárním cílovým parametrem byla u pacientů léčených přípravkem Tecartus celková míra
kompletní remise zotavením [CRi]Tecartus specifikovaná kontrolní míra 40 %. U 39 pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi, byl medián doby do
odpovědi 1,1 měsíce
Všichni léčení pacienti mohli být sledováni po dobu ≥ 18 měsíců s mediánem doby sledování
20,5 měsíce 24,6
Tabulka 7 Souhrn výsledků účinnosti ve studii fáze 2 ZUMA-
FAS
n = mITTa
n = VýskytVýskytVýskytpacientů s OCR n =n =Trvání remise, medián v měsících [95% CI] 14,6 [9,4, NE]c 
14,6 [9,4, NE]c 


CI, interval spolehlivosti; CR, kompletní remise; NE, nelze odhadnout
a. Ze 71 zařazených pacientů b. Pacienti byli cenzorováni při posledním hodnotitelném posouzení onemocnění před zahájením nové protinádorové léčby
by nová léčba mohla mít na DOR a mohla by tak překazit hodnocení vlivu přípravku KTE-X19. Výsledky analýz
necenzorovaných na následnou allo-SCT nebo na zahájení nové protinádorové léčby byly shodné s analýzami, které
byly na příhody cenzorovány.
c. Délka trvání remise byla definována pouze u pacientů, kteří dosáhli OCR, proto byly výsledky ve FAS a mITT stejné. 
 
Obrázek 2 DOR podle Kaplana-Meiera ve skupině s analýzou mITTa


a. DOR byla definována pouze u pacientů, kteří dosáhli OCR, proto byly výsledky ve FAS a mITT stejné.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Tecartus v jedné nebo více podskupinách pediatrické populace s ALL z B-buněk
a rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tecartus při léčbě ALL
u pediatrické populace s tělesnou hmotností nižší než 6 kg. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení.
Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech v pacientské populaci s MCL i s ALL.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.