Tamalis Pro děti, pediatrická populace

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tamalis 10 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje: rupatadinum 10 mg (ve formě fumarátu)

Pomocná látka se známým účinkem: 57,57 mg laktózy ve formě monohydrátu laktózy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Kulaté tablety světle lososové barvy.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba alergické rýmy a kopřivky u dospělých a mladistvých starších 12 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělí a mladiství (starší 12 let)
Doporučená dávka je 10 mg (jedna tableta) jednou denně, s jídlem nebo bez něj.

Starší osoby
Staršími osobami má být rupatadin užíván s opatrností (viz bod 4.4).

Pediatričtí pacienti
Užívání 10 mg rupatadinu ve formě tablet se nedoporučuje dětem mladším 12 let. U dětí ve věku
od 2 do 11 let je doporučeno podávat rupatadine 1mg/ml perorální roztok.

Pacienti s ledvinovou nebo jaterní insuficiencí
Vzhledem k tomu, že chybí klinické zkušenosti u pacientů s poškozením ledvinných nebo
jaterních funkcí, není užívání tablet obsahujících 10 mg rupatadinu v současnosti u těchto
pacientů doporučeno.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Není doporučeno užívat rupatadin s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5).



Je třeba se vyhnout kombinaci rupatadinu se silnými inhibitory CYP3A4, a v kombinaci se středně
silnými inhibitory CYP3A4 má být rupatadin podáván s opatrností (viz bod 4.5).

Může být nezbytná úprava dávky senzitivních substrátů CYP3A4 (např. simvastatin, lovastatin) a
substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. cyklosporin, takrolimus, sirolimus,
everolimus, cisaprid), protože rupatadin může zvyšovat plazmatické koncentrace těchto léků (viz bod
4.5).

Vliv užívání rupatadinu na srdeční činnost byl zhodnocen studií QT/QTc. Při použití až
desetinásobku terapeutické dávky rupatadinu nebyl prokázán žádný vliv na EKG, a proto není
důvod obávat se negativního vlivu na srdeční činnost. Nicméně, rupatadin má být užíván
obezřetně pacienty s prokázanou prolongací QT intervalu, pacienty s nekorigovanou hypokalemií
a pacienty s prohlubujícími se příznaky arytmie, např. u klinicky závažné bradykardie, nebo
akutní ischemie myokardu.

Tablety obsahující 10 mg rupatadinu mají být užívány obezřetně staršími pacienty (staršími let). Ačkoliv v průběhu klinických studií nebyly shledány žádné rozdíly v účinnosti, nebo
bezpečnosti užívání léku, nelze vzhledem k nízkému počtu starších pacientů zahrnutých do studií
(viz bod 5.2) vyloučit zvýšenou citlivost u některých jedinců v pokročilém věku.

Informace týkající se užívání dětmi mladšími 12 let a pacienty s poškozením ledvin, nebo jater
jsou uvedeny v bodu 4.2.
V důsledku přítomnosti monohydrátu laktózy v tabletách rupatadinu o síle 10 mg pacienti se
vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie na vzájemné působení 10 mg rupatadinu ve formě tablet s jinými léky byly provedeny
pouze u dospělých a dětí starších 12 let.

Účinky jiných léčiv na rupatadin

Je třeba se vyhnout současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazol,
ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitory HIV proteázy, klarithromycin, nefazodon) a
při současném podávání léčiv se středně silnými inhibitory CYP3A4 (erythromycin, flukonazol,
diltiazem) je třeba postupovat opatrně.

Souběžné podávání 20 mg rupatadinu a ketokonazolu nebo erytromycinu zvyšuje systémovou
expozici rupatadinu desetkrát, respektive 2-3krát. Tyto modifikace nemají vliv na QT interval
nebo zvýšení nežádoucích účinků ve srovnání s podáváním léků odděleně.

Interakce s grapefruitem: Souběžné podávání grapefruitové šťávy 3,5krát zvyšuje systémovou
expozici rupatadinu. Grapefruitová šťáva nemá být podávána současně.

Účinky rupatadin na ostatní léčiva

Opatrnosti je třeba při současném podávání rupatadinu s jinými metabolizovanými léčivy s úzkým
terapeutickým indexem, protože znalosti o účincích rupatadinu na jiná léčiva jsou omezené.

Interakce s alkoholem: Po podání alkoholu způsobila 10 mg dávka rupatadinu mírné změny v
některých psychomotorických testech, které se příliš nelišily od těch, jež byly způsobeny
alkoholem samotným. Dávka 20 mg zhoršila poruchy způsobené požíváním alkoholu.



Interakce s látkami, které mají depresivní účinek na CNS: Tak jako u jiných antihistaminik, interakce
s látkami, které mají depresivní účinek na CNS, nemůže být vyloučena.

Interakce se statiny: Asymptomatický vzestup kreatinfosfokinázy byl hlášen méně často v průběhu
klinických studií s rupatadinem. Riziko interakce se statiny, z nichž některé jsou také
metabolizovány isoenzymem CYP3A4 cytochromu P450, není známé. Z tohoto důvodu se
rupatadin nemá podávat současně se statiny.

Interakce s midazolamem. Po podání 10 mg rupatadinu v kombinaci se 7,5 mg midazolamu bylo
pozorováno mírné zvýšení expozice (Cmax a AUC) midazolamu. Z tohoto důvodu působí rupatadin
jako slabý inhibitor CYP3A4.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
K dispozici jsou pouze omezené údaje z užívání rupatadinu těhotnými ženami. Studie na zvířatech
nevykazují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod,
nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Z preventivního hlediska je lepší rupatadin během těhotenství
neužívat.

Kojení
Rupatadin je vylučován do mléka u zvířat. Není známo, zda je rupatadin vylučován do mateřského
mléka. Je potřeba učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení, nebo přerušit/nezahájit léčbu
rupatadinem a zvážit výhody kojení pro dítě a výhody léčby pro ženu.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádná klinická data o fertilitě. Studie na zvířatech prokázaly významné snížení
plodnosti při dávkách vyšších, než které byly pozorovány u člověka při maximální terapeutické
dávce (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

10 mg rupatadinu nemělo žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně k řízení
nebo obsluze strojů by se mělo přistupovat se zvýšenou opatrností až do doby, kdy se individuální
reakce pacienta na rupatadin ustálí.

4.8 Nežádoucí účinky

10 mg rupatadinu bylo při klinických studiích podáváno více než 2043 pacientům a z tohoto počtu
120 pacientů užívalo rupatadin déle než 1 rok.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky v kontrolovaných klinických studiích patřila somnolence
(9,4%), bolest hlavy (6,9%), únava (3,1%), astenie (1,5%), sucho v ústech (1,2%) a závratě
(1,03%).

Většina nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích byla mírné až střední intenzity
a obvykle nevyžadovala ukončení léčby.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je popsána následovně:
• Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
• Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
• Vzácné (1/10 000 až < 1/1 000)




Výskyt nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených 10 mg rupatadinu ve formě tablet
během klinických studií a spontánního hlášení je následující:


Třídy orgánových systémů Časté
(≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100)
Infekce a infestace Faryngitida
Rinitida
Poruchy metabolismu a
výživy
Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Závratě
Bolest hlavy
Somnolence
Porucha pozornosti
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Kašel
Sucho v hrdle
Epistaxe
Suchost nosní sliznice
Orofaryngeální bolest
Gastrointestinální poruchy Sucho v ústech Bolest břicha
Bolest horní poloviny břicha
Průjem
Dyspepsie
Nevolnost
Zvracení
Zácpa
Poruchy kůže a podkožní
tkáně

Vyrážka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Artralgie
Bolest zad
Myalgie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Astenie
Únava
Malátnost
Pyrexie
Žízeň
Podrážděnost
Vyšetření Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v
krvi
Abnormální výsledky jaterních testů
Zvýšení tělesné hmotnosti

Po uvedení na trh byly navíc hlášeny tři vzácné nežádoucí účinky:
Tachykardie a palpitace a hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktické reakce, angioedému a
kopřivky) byly hlášeny u přípravku Tamalis 10 mg tablety po uvedení na trh.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv


Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: https:// www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.



4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Ve studii klinické bezpečnosti byl rupatadin při denní
dávce 100 mg podávaný během šesti dnů dobře snášen. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla
somnolence. Při nahodilém užití velmi vysoké dávky má být poskytnuta symptomatická léčba s
odpovídajícími podpůrnými opatřeními.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antihistaminika pro systémovou aplikaci. ATC kód:
R06A X28.

Rupatadin je antihistaminikum druhé generace, dlouhodobě působící antagonista histaminu, se
selektivní aktivitou k periferním H1 receptorům. Některé z metabolitů (desloratadin a jeho
hydroxylované metabolity) si uchovávají antihistaminovou aktivitu a mohou částečně přispívat
k celkovému účinku léčiva.

Studie in vitro s rupatadinem o vysoké koncentraci ukázaly inhibici degranulace žírných buněk
způsobenou imunologickými a neimunologickými stimuly a inhibici uvolňování cytokinů,
především TNF v lidských žírných buňkách a monocytech. Klinická relevance těchto
pozorování ještě musí být potvrzena.

Klinické studie u dobrovolníků (n=393) a pacientů (n=2650) trpících alergickou rýmou a
chronickou idiopatickou kopřivkou nevykázaly významný účinek na elektrokardiogram, pokud
byl rupatadin podáván v dávce od 2 do 100 mg.

Chronická idiopatická kopřivka byla studována jako klinický model kopřivkových stavů, jelikož
základní patofyziologie je, bez ohledu na etiologii, podobná a protože případné dobrovolníky je
snadnější rekrutovat z řad chronických pacientů. Vzhledem k tomu, že uvolňování histaminu je
příčinný faktor u všech kopřivkových onemocnění, předpokládá se, že rupatadin bude účinný
v poskytnutí symptomatické úlevy jak u chronické idiopatické kopřivky, tak u jiných
kopřivkových stavů, o kterých informují klinické směrnice.

V placebem kontrolovaných studiích u pacientů s chronickou idiopatickou kopřivkou byl
rupatadin vysoce účinný, neboť zlepšil průměrný projev svědění za čtyři týdny léčby (změna vs
počáteční stav: rupatadin 57,5%, placebo 44,9%) a snížil průměrný počet ložisek (54,3% vs
39,7%).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a biologická dostupnost
Rupatadin se po perorálním podání rychle vstřebává, s tmax přibližně 0,75 hodin po podání.
Průměrná hodnota Cmax byla 2,6 ng/ml po perorálním podání jedné dávky 10 mg a 4,6 ng/ml po
podání jedné dávky 20 mg. Farmakokinetika rupatadinu byla lineární v rozmezí dávek 10 až mg po jediné a opakované dávce. Po 10 mg dávce podávané během 7 dnů jedenkrát denně byla
průměrná hodnota Cmax 3,8 ng/ml. Křivka plazmatické koncentrace měla biexponenciální pokles


a průměrný eliminační poločas byl 5,9 hodin. Vazba rupatadinu na plazmatické proteiny byla
98,5-99%. Vzhledem k tomu, že rupatadin nebyl nikdy lidem podáván intravenózní cestou, nejsou
údaje o absolutní biologické dostupnosti k dispozici.


Vliv příjmu potravy
Příjem jídla zvýšil systémovou expozici (AUC) rupatadinu přibližně o 23%. Expozice jednomu z
jeho aktivních metabolitů a hlavnímu neaktivnímu metabolitu byla prakticky stejná (snížení
přibližně o 5% a 3% jednotlivě - podle výše uvedeného pořadí). Doba potřebná k dosažení
maximální plazmatické koncentrace (tmax) rupatadinu byla o hodinu prodloužena. Maximální
plazmatická koncentrace (Cmax) nebyla příjmem potravy ovlivněna. Tyto odchylky nejsou z
klinického hlediska nikterak významné.

Metabolismus a eliminace
Ve studii vylučování u lidí (40 mg 14C-rupatadinu) bylo po sedmi dnech sběru v moči zjištěno
34,6% a ve stolici 60,9% radioaktivity. Rupatadin po perorálním podání prochází výrazným
presystémovým metabolismem. Množství nezměněné aktivní látky zjištěné v moči a stolici bylo
bezvýznamné. To znamená, že rupatadin je téměř úplně metabolizován. Aktivní metabolity
desloratadinu a další hydroxylované deriváty tvořily přibližně 27 % a 48 % celkové systémové
expozice těchto aktivních látek. Studie in vitro metabolismu v mikrosomech lidských jater
naznačují, že rupatadin je metabolizován především cytochromem P450 (CYP 3A4).

Na základě studií in vitro je inhibiční potenciál rupatadinu vůči CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C19, UGT1A1 a UGT2B7 nepravděpodobný. Neočekává se, že by rupatadin inhiboval
transportéry OATP1B1, OATP1B3 a BCRP (protein rezistence ke karcinomu prsu) v systémové
cirkulaci jater a střev. Dále byla zjištěna mírná inhibice střevního P-gp (P-glykoproteinu).

Studie indukce CYP in vitro nepovažuje riziko indukce CYP1A2, CYP2B6 a CYP3Arupatadinem v játrech in vivo za pravděpodobné. Na základě studie in vivo působí rupatadin jako
slabý inhibitor CYP3A4.

Zvláštní skupiny pacientů
Pokud ve studii, které se účastnili zdraví dobrovolníci, porovnáme výsledky zdravých mladých
dospělých osob a starších pacientů, byly hodnoty AUC a Cmax rupatadinu vyšší u starších pacientů.
Je to pravděpodobně způsobeno poklesem metabolismu jater u starších lidí. Tyto rozdíly nebyly
pozorovány u analyzovaných metabolitů. Průměrný eliminační poločas rupatadinu byl u starších
dobrovolníků 8,7 hodin, u mladých pak 5,9 hodin. Jelikož tyto výsledky u rupatadinu a jeho
metabolitů nebyly klinicky významné, byl učiněn závěr, že není při podávání dávky 10 mg starším
osobám nutné činit jakákoli další opatření.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinická data z konvenčních farmakologických studií farmakologie, toxicity po opakovaném
podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neukázala žádné zvláštní riziko pro
lidi.
Více než stonásobně vyšší než klinicky doporučená (10 mg) dávka rupatadinu nezpůsobila ani
prodloužení QTc nebo QRS intervalu, ani nezapříčinila arytmii u rozličných druhů zvířat, jako
jsou potkani, morčata a psi. Rupatadin a jeden z jeho hlavních aktivních metabolitů u lidí - hydroxydesloratadin, neovlivnily, v koncentracích nejméně 2 000krát vyšších než Cmax dosažené po
podání 10mg dávky u člověka, srdeční akční potenciál v izolovaných psích Purkyňových vláknech.
Ve studii, která hodnotila účinek na klonovaný lidský HERG kanál, inhiboval rupatadin tento
kanál při koncentraci 1685krát vyšší než Cmax získaný po podání 10mg rupatadinu. Desloratadin,
metabolit s nejvyšší aktivitou, neměl v koncentraci 10 μmol/l žádný vliv. Studie zkoumající
distribuci rupatadinu ve tkáních, prováděná na potkanech s radioaktivně značeným rupatadinem,
ukázala, že nedochází k hromadění rupatadinu v srdeční tkáni.



U potkanů se objevilo výrazné snížení plodnosti u samců a samic při vysoké dávce mg/kg/den, vedoucí k Cmax 268krát vyšší než u lidí při terapeutické dávce (10 mg/den). Toxicita
plodu (zpoždění v růstu, nedostatečná osifikace, menší poruchy vývinu kostry) byla zaznamenána
u potkanů pouze při dávkách toxických pro matku (25 a 120 mg/kg/den). U králíků nebyl zjištěn
žádný důkaz o projevech toxicity na vývoj plodu u dávek až do 100 mg/kg. Výše dávek bez
nepříznivých účinků na vývoj plodu byla stanovena na 5 mg/kg/den u potkanů a 100 mg/kg/den
u králíků, s hodnotou Cmax 45krát, respektive 116krát vyšší, než hodnoty měřené u lidí při
terapeutické dávce (10 mg/den).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Předbobtnalý kukuřičný škrob
Mikrokrystalická celulóza
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Monohydrát laktózy
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte blistry v krabičce, aby byly chráněny před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr.
Velikost balení: 3, 7, 10, 15, 20, 30, 50 a 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

NOUCOR HEALTH, S.A.
Av. Camí Reial, 51-57
08184 Palau-solità i Plegamans
Španělsko




8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

24/273/07-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 7.