Sunitinib vipharm Bezpečnost (v těhotenství)

Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u potkanů a opic trvajících až 9 měsíců byly primárně
zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem u opic),
nadledviny (kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou fibrózou u
potkanů), hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně a lymfoidní deplece thymu, sleziny a
lymfatických uzlin), exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou nekrózou buněk), slinné
žlázy (acinární hypertrofie), kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin), děloha (atrofie) a ovaria (snížený
folikulární vývoj). Všechny nálezy se vyskytly po klinicky významné plazmatické expozici sunitinibu. Navíc
účinky pozorované v jiných studiích zahrnovaly prodloužení QTc intervalu, snížení LVEF a testikulární
tubulární atrofii, nárůst mezangiálních buněk v ledvinách, krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní
sliznici, hypertrofii buněk adenohypofýzy. Změny na děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních štěrbinách
(ztluštění metafýzy nebo dysplazie chrupavky) jsou považovány za související s farmakologickým účinkem
sunitinibu. Většina těchto nálezů byla reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby.

Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace jater
potkanů nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální chromozomální aberace
v lidských lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické chromozomální aberace) byla pozorována in
vitro v lidských lymfocytech z periferní krve jak za přítomnosti, tak při absenci metabolické aktivace.
Sunitinib nebyl klastogenní pro kostní dřeň potkanů in vivo. Účinek hlavního aktivního metabolitu na
genetickou toxicitu nebyl hodnocen.

Kancerogenita
V jednoměsíční studii pro stanovení rozmezí perorální dávky (0, 10, 25, 75, nebo 200 mg/kg/den) za použití
žaludeční sondy při kontinuálním denním podávání u rasH2 transgenních myší byly při nejvyšších
testovaných dávkách (200 mg/kg/den) pozorovány karcinom a hyperplazie Brunnerových žláz duodena.

Byla provedena 6měsíční studie kancerogenity za použití žaludeční sondy s kontinuálním denním dávkováním
(0, 8, 25, 75 [sníženo na 50] mg/kg/den) u rasH2 transgenních myší. Byly pozorovány gastroduodenální
karcinomy, zvýšený výskyt hemangiosarkomů a/nebo hyperplazie sliznice žaludku při dávkách ≥ mg/kg/den podávaných po dobu 1 nebo 6 měsíců (≥ 7,3násobek AUC pacientů s doporučenou denní dávkou
- RDD).

Ve 2leté studii kancerogenity na potkanech (0; 0,33; 1 nebo 3 mg/kg/den) vedlo podání sunitinibu v 28denních
cyklech následované 7denní pauzou bez dávky ke zvýšení výskytu feochromocytomů a hyperplazie dřeně
nadledvin u samců potkanů dostávajících 3 mg/kg/den po dobu >1 roku (≥ 7,8násobek AUC pacientů s
doporučenou denní dávkou). Karcinom Brunnerových žláz duodena se objevil při dávce ≥ 1 mg/kg/den u
samic a při dávce 3 mg/kg/den u samců. Hyperplazie sliznice žaludku byla patrná při dávce 3 mg/kg/den u
samců, respektive se objevila při ≥ 0,9; 7,8 a 7,8násobku AUC pacientů s doporučenou denní dávkou v
uvedeném pořadí. Význam novotvarů pozorovaných u rasH2 transgenních myší a ve studiích kancerogenity
u potkanů při léčbě sunitinibem je nejasný.

Reprodukční a vývojová toxicita
U samců nebo samic potkanů nebyly ve studiích reprodukční toxicity zaznamenány žádné nežádoucí účinky
na fertilitu. Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděnými na potkanech a opicích byly
28
pozorovány při klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic v podobě atrezie folikulů,
degenerace žlutých tělísek, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti dělohy a ovarií. Byl pozorován
účinek na fertilitu samců potkanů v podobě tubulární atrofie ve varlatech, redukce spermií v nadvarlatech a
koloidní deplece v prostatě a semenných váčcích při plazmatické koncentraci odpovídající 25násobku
systémové expozice u člověka.

Embryofetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů, zvýšeným
počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích samic při
plazmatických koncentracích odpovídajících 5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se jednalo
o snížení hmotnosti gravidní dělohy a snížení počtu živých plodů způsobené zvýšeným počtem resorpcí,
zvýšenou postimplantační ztrátu a celkovou ztrátu vrhů u 4 ze 6 březích samic při plazmatických
koncentracích odpovídajících 3násobku systémové expozice u člověka. Léčba potkanů sunitinibem během
organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při ≥ 5 mg/kg/den, což se projevilo zvýšeným výskytem kosterních
malformací plodu, převážně charakterizovaných jako opožděná osifikace hrudních/bederních obratlů; tyto
účinky se vyskytly při plazmatické koncentraci odpovídající 5,5násobku systémové expozice u člověka. U
králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí rozštěpu rtu při plazmatické expozici přibližně
srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra při plazmatické koncentraci odpovídající 2,7násobku
systémové expozice u člověka.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/den) byl hodnocen ve studii pre-a postnatálního vývoje u březích samic potkanů.
Při dávce >1 mg/kg/den došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic během gestace a laktace, nicméně až do
dávky 3 mg/kg/den (očekávaná expozice >2,3násobek AUC pacientů s doporučenou denní dávkou nebyla
pozorována žádná mateřská reprodukční toxicita. Snížená tělesná hmotnost u potomků byla pozorována
během období před a po odstavení při dávce 3 mg/kg/den. Žádný rozvoj toxicity nebyl pozorován při dávce mg/kg/den (přibližná expozice ≥ 0,9násobek AUC pacientů s doporučenou denní dávkou).