Sinepar Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorbce
Farmakokinetické vlastnosti přípravku Sinerar
Farmakokinetické vlastnosti levodopy po podávání levodopy/karbidopy 200 mg/50 mg léčivých
přípravků s prodluženým uvolňováním ve formě tablet byly zkoumány mezi mladými a starými
zdravými dobrovolníky. Průměrná doba pro dosažení maximálních plazmatických hladin levodopy po
podání levodopy/karbidopy 200 mg/50 mg léčivých přípravků s prodluženým uvolňováním byla
přibližně dvě hodiny v porovnání s 0,75 hodiny u konvenčních tablet obsahujících
levodopu/karbidopu. Průměrné hodnoty maximální plazmatické hladiny levodopy byly
u levodopy/karbidopy 200 mg/50 mg léčivých přípravků s prodluženým uvolňováním o 60 % nižší než
u konvenčních tablet obsahujících levodopu/karbidopu.
Absorpce levodopy in vivo po podání levodopy/karbidopy 200 mg/50 mg léčivých přípravků
s prodluženým uvolňováním trvá 4 až 6 hodin. V těchto studiích, stejně jako i u pacientů, se
plazmatické koncentrace levodopy pohybovaly v užším rozmezí v porovnání s hodnotami
u konvenčních tablet obsahujících levodopu/karbidopu.
Vzhledem k tomu, že biologická dostupnost levodopy z levodopy/karbidopy 200 mg/50 mg léčivých
přípravků s prodluženým uvolňováním představuje v porovnání s biologickou dostupností
levodopy/karbidopy v konvenčních tabletách přibližně 70 %, bude denní dávka levodopy ve formulaci
léčivého přípravku s řízeným uvolňováním obvykle vyšší než v případě konvenčních formulací.
Nejsou známy žádné údaje o rychlém a neřízeném uvolňování složek levodopy/karbidopy 200 mg/mg léčivého přípravku s prodluženým uvolňováním.
14
Metabolismus karbidopy
Po perorální dávce radioaktivně značené karbidopy podávané zdravým osobám a pacientům
s Parkinsonovou chorobou bylo maximálních plazmatických hladin radioaktivity dosaženo za dvě až
čtyři hodiny u zdravých jedinců a za hodinu, hodinu a půl až pět hodin u nemocných osob. Přibližně
stejná množství byla u obou skupin vyloučena do moči a stolice. Porovnání metabolitů v moči
u zdravých jedinců a u nemocných osob ukázalo, že u obou skupin se toto léčivo metabolizuje stejným
způsobem. Vylučování nezměněného léčiva do moči je v zásadě dokončeno po sedmi hodinách
a představuje 35 % celkové radioaktivity v moči. Po této době bylo možné zjistit pouze přítomnost
metabolitů. Hlavními metabolity uvolňovanými u lidí byla kyselina α-methyl-3-methoxy-hydroxyfenylpropylová a kyselina α-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropylová. Bylo vypočteno, že se
jedná o přibližně 14 %, respektive 10 % radioaktivních metabolitů. Byly také zjištěny dva méně
významné metabolity. Jeden byl identifikován jako 3,4-dihydroxyfenylaceton a druhý, ne však
s naprostou určitostí, jako N-methylkarbidopa. Výpočty odhadují, že každý z nich se na metabolitech
v moči podílí méně než 5 %. V posledně jmenovaném byla zjištěna také nezměněná karbidopa.
Přítomnost konjugátů nebyla zjištěna.
Metabolismus levodopy
Levodopa se z gastrointestinálního traktu rychle vstřebává a z velké části se metabolizuje. Přestože je
možné zjistit přítomnost více než 30 metabolitů, levodopa se přeměňuje především na dopamin,
epinefrin (adrenalin), norepinefrin (noradrenalin) a případně na kyselinu dihydroxyfenyloctovou,
kyselinu homovanilovou a kyselinu vanilylmandlovou. V cerebrospinální tekutině se objevuje 3-methyldopa. Její význam není znám.
Pokud byla pacientům s Parkinsonovou chorobou na dietě bez masných výrobků podána jedna dávka
radioaktivně značené levodopy, dosáhly plazmatické hladiny radioaktivity maximálních hodnot za
hodinu a půl až čtyři hodiny a hodnoty byly měřitelné po dobu 4 až 6 hodin.
Při maximálních hladinách bylo okolo 30 % radioaktivity ve formě katecholaminů, 15 % jako
dopamin a 10 % jako dopa. Radioaktivní sloučeniny byly rychle uvolňovány do moči, jedna třetina
dávky do dvou hodin. 80 až 90 % metabolitů v moči byly fenylkarboxylové kyseliny, především
kyselina homovanilová. Během 24 hodin bylo 1 až 2 % zjištěné radioaktivity v moči přítomno
v dopaminu a méně než 1 % bylo v epinefrinu (adrenalinu), norepinefrinu (noradrenalinu)
a nezměněné levodopy.
Vliv karbidopy na metabolismus levodopy
U zdravých jedinců karbidopa podstatně zvyšuje plazmatické hladiny levodopy, přičemž dosahuje
statisticky významných množství, naměřených v porovnání s placebem. Toto bylo zjištěno, pokud byla
karbidopa podávána dříve než levodopa a při jejich podávání současně. V jedné ze studií, kdy byla
předem podávána karbidopa, se plazmatické hladiny levodopy po jedné dávce zvýšily přibližně
pětinásobně, přičemž doba trvání měřitelných plazmatických koncentrací levodopy se prodloužilo ze
čtyř až na osm hodin. Pokud se v rámci jiných studiích podávala obě tato léčiva současně, dosažené
výsledky byly podobné.
Při provádění studie s jednou dávkou radioaktivně značené levodopy, která byla podávána pacientům
s Parkinsonovou chorobu, kteří před tím dostávali karbidopu, došlo k prodloužení eliminačního
poločasu celkové radioaktivity pocházející z levodopy ze tří hodin na patnáct hodin. Karbidopa
přinejmenším třikrát zvyšuje tu část radioaktivity, která pochází z nemetabolizované levodopy.
Hodnoty dopaminu v plazmě i v moči a kyseliny homovanilové se v případě předchozího podávání
karbidopy snížily.