Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického
léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program.
Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Sinepar 200 mg/50 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Sinepar 200 mg/50 mg prolonged-release tablets
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Sinepar je léčivý přípravek obsahující dvě léčivé látky – karbidopu (53,50 mg monohydrátu karbidopy
odpovídající 50 mg karbidopy) a levodopu v poměru 50 mg/200 mg.
Pro úplný seznam všech pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tablety s prodlouženým uvolňováním.
Přípravek Sinepar tablety s prodlouženým uvolňováním jsou oranžovo-hnědé okrouhlé tablety
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
• Idiopatická Parkinsonova choroba
• Postencefalitický parkinsonismus
• Symptomatický parkinsonismus (intoxikace oxidem uhelnatým nebo manganem)
• U pacientů s Parkinsonovou chorobou nebo parkinsonismem, kteří užívají vitaminové přípravky
s obsahem pyridoxinu
• Ke snížení fenoménu vyloučení u pacientů v minulosti léčených léčivými přípravky obsahujícími
levodopu/inhibitor dekarboxylázy nebo pouze levodopu, kteří trpěli motorickou nestabilitou, pro
níž jsou příznačná zhoršení v souvislosti s fenoménem konce dávky, dyskineze spojené
s maximální hladinou po podané dávce, akineze či podobné projevy krátkodobých poruch
hybnosti.
4.2. Dávkování a způsob podávání
Dávkování
Denní dávku je třeba stanovit opatrným zvyšováním nebo snižováním dávek. Pacienti by měli být
během doby adaptace na upravené dávky pozorně sledováni, zejména s ohledem na vznik nebo
zhoršení pocitů nevolnosti nebo patologických mimovolních pohybů (dyskineze, dystonie, chorea).
Přípravek Sinepar lze podávat pouze jako celou tabletu. Tablety se nesmějí drtit, půlit ani žvýkat, aby
byly uchovány vlastnosti léčivého přípravku spočívající v řízeném uvolňování.
Zároveň s předepsaným Sineparem je možné pokračovat v podávání standardních antiparkinsonik
s výjimkou levodopy jako samostatného přípravku, i když možná nutné jejich dávkování
odpovídajícím způsobem upravit.
Vzhledem k tomu, že karbidopa brání zeslabení účinku levodopy vyvolávanému pyridoxinem, lze
přípravek Sinepar podávat pacientům, kterým je navíc podáván pyridoxinu (vitamin В6).
Počáteční dávka
Pacienti, kteří doposud nebyli léčeni levodopou.
V určitých vhodných případech lze léčbu levodopou zahájit přípravkem Sinepar 200 mg/50 mg.
Doporučená zahajovací dávka je jedna tableta, dvakrát nebo třikrát denně. Zahajovací dávky nesmějí
přesáhnout 600 mg levodopy za den a neměly by také být podávány v intervalech kratších než šest
hodin.
Pacienti, kterým jsou v současné době podávány konvenční kombinace levodopa/inhibitor
dekarboxylázy.
Dávkování přípravku Sinepar musí být nastaveno tak, aby zajišťovalo o asi 10 % větší množství
levodopy za den, i když se může stát, že dávku bude nutné zvýšit tak, aby zabezpečovala až o 30 %
větší množství levodopy za den, v závislosti na klinické odpovědi (viz bod 4.2). Interval mezi
jednotlivými dávkami musí být v rozmezí 4 až 8 hodin v průběhu aktivní části dne (viz bod 5).
Níže uvedená tabulka obsahuje doporučení ohledně nahrazování konvenčních kombinací
levodopy/inhibitoru dekarboxylázy léčivým přípravkem Sinepar.
Levodopa/inhibitor
dekarboxylázy Sinepar Sinepar
Celková denní dávka levodopy
(mg)
Celková denní dávka levodopy
(mg)
Doporučený režim dávkování
300–400 400 1 tableta dvakrát denně
500–600 600 1 tableta třikrát denně
700–800 800 4 tablety ve třech nebo více dílčích dávkách
900–1000 1000 5 tablet ve třech nebo více dílčích dávkách*
* například 2 tablety dopoledne, 2 tablety brzy odpoledne a 1 tableta později odpoledne.
Pokud jde o intervaly dávkování, neuvedené v této tabulce, viz bod 4.2. Počáteční dávka – Pacienti,
kterým jsou v současné době podávány konvenční kombinace levodopa/inhibitor dekarboxylázy.
Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni pouze levodopou
Levodopu je třeba vysadit alespoň 8 hodin před zahájením léčby přípravkem Sinepar. U pacientů
s mírným až středně těžkým onemocněním je doporučená počáteční dávka 1 tableta s prodlouženým
uvolňováním dvakrát nebo třikrát denně.
Titrace dávky
Poté, co léčba již byla zahájena, se mohou dávky a dávkovací intervaly zvyšovat/prodlužovat nebo
snižovat/zkracovat, v závislosti na terapeutické odpovědi. U většiny pacientů je dosahováno
adekvátního terapeutického efektu léčbou 2 až 8 tabletami s prodlouženým uvolňováním denně,
podávanými v dílčích dávkách, rozdělených do intervalů od 4 do 12 hodin v průběhu aktivní časti dne.
Byly podávány i vyšší dávky (až 12 tablet) v kratších intervalech (méně než 4 hodiny), ale obvykle se
nedoporučují.
V případech, kdy jsou dávky přípravku Sinepar podávány v intervalech kratších než 4 hodiny nebo
pokud dílčí dávky nejsou shodné, se doporučuje předepsat podávání nižších dávek na konci dne.
U některých pacientů se může nástup účinku první ranní dávky asi o 1 hodinu zpozdit v porovnání
s odpovědí, nastupující obvykle po první ranní dávce přípravku Sinepar.
Při úpravách dávkování se doporučuje dodržovat interval alespoň 3 dny, během nichž probíhá
adaptace na novou dávku.
Udržovací dávka
Vzhledem k tomu, že Parkinsonova choroba má progresivní charakter, je doporučeno provádět
pravidelná klinická sledování, v jejichž průběhu se může ukázat nezbytnost provedení nové úpravy
dávkovacího režimu přípravku Sinepar.
Přidání dalších antiparkinsonik k léčbě Sineparem
Společně s přípravkem Sinepar je možné podávat anticholinergika, agonisty dopaminu a amantadin.
Pokud se tato léčiva přidávají ke stávajícímu léčebnému režimu přípravkem Sinepar, bude možná nutné
dávkování přípravku Sinepar nově upravit.
Přerušení léčby
Pokud je nutné provést výrazné snížení dávek nebo přerušit léčbu přípravkem Sinepar, bude potřeba
pacienty bedlivě sledovat, zvláště tehdy, pokud užívají antipsychotika (viz bod 4.4.).
V případě nutnosti provést celkovou anestezii je možné v léčbě přípravkem Sinepar pokračovat až do
chvíle, kdy je pacient schopen užívat léčiva perorálně. Pokud je léčba dočasně přerušena, je třeba
podat obvyklou dávku co nejdříve poté, co bude pacient znovu schopen užívat perorální léčiva.
Pediatrická populace
Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti se používání přípravku Sinepar mg/50 mg tablety s prodlouženým uvolňováním u dětí mladších 18 let se nedoporučuje.
4.3. Kontraindikace
Je kontraindikováno současné užívání přípravku Sinepar s neselektivními inhibitory
monoaminooxidázy (MAO). Tyto inhibitory je nutné vysadit nejméně dva týdny před započetím léčby
přípravkem Sinepar. Sinepar lze podávat současně s výrobcem doporučenou dávkou inhibitoru MAO
se selektivitou vůči MAO typu B (např. hydrochlorid selegilinu – selegiline hydrochloride). (viz bod
4.5.).
Sinepar je kontraindikován u pacientů s anamnézou přecitlivělosti na aktivní léčivé látky nebo
některou z pomocných látek obsažených v těchto tabletách, uvedených v bodu 6.1., stejně jako
u pacientů s glaukomem s uzavřeným úhlem.
Vzhledem k tomu, že levodopa může aktivovat maligní melanom, nesmí být přípravek Sinepar
podáván u pacientů, u nichž byly zjištěny podezřelé nediagnostikované kožní léze nebo u pacientů
s anamnézou na melanom.
4.4. Zvláštní upozornění a ochranná opatření při používání
Pokud pacienti podstupují léčbu levodopou jakožto monoterapii, je potřeba vysadit levodopu alespoň hodin před zahájením léčby přípravkem Sinepar (a alespoň 12 hodin, pokud byla předepsána levodopa
– tablety s pomalým uvolňováním).
U pacientů, léčených dříve pouze levodopou, se mohou objevit dyskineze, vzhledem ke skutečnosti, že
karbidopa umožňuje větší přísun levodopy do mozku, a tím také vytváření větší množství dopaminu.
Výskyt dyskinezí si může vyžádat snížení dávek.
Tak jako při léčbě levodopou, může i přípravek Sinepar vyvolávat mimovolní pohyby a duševní
poruchy. Má se za to, že tyto reakce jsou způsobovány zvýšením dopaminu v mozku v důsledku léčby
levodopou. To si může vyžádat nutnost snížení dávky. Všechny pacienty je třeba sledovat kvůli
možnému vzniku depresí, doprovázených suicidálními sklony. U pacientů, kteří trpí psychózami nebo
je v minulosti prodělali, je při léčbě nutno postupovat opatrně.
Sinepar je nutno podávat s velkou opatrností pacientům s těžkými formami kardiovaskulárních nebo
plicních onemocnění, bronchiálním astmatem, onemocnění ledvin, jater či endokrinního systému nebo
osobám s peptickou vředovou chorobou (hemoragií) nebo konvulzemi v anamnéze.
Zvláštní opatrnosti je třeba dbát v případech, kdy je přípravek Sinepar předepisován pacientům
s nedávno prodělaným infarktem myokardu a reziduální síňovou, nodální nebo komorovou arytmií
v anamnéze. U takovýchto pacientů je nutno srdeční funkce sledovat s mimořádnou pečlivostí, zvláště
během období podávání předepsaných počátečních dávek a jejich titrace.
Pacienti s chronickým glaukomem s otevřeným úhlem mohou být přípravkem Sinepar opatrně léčeni
za předpokladu, že je nitrooční tlak pečlivě kontrolován a jeho hodnoty budou v průběhu léčby pečlivě
monitorovány.
V případech, kdy dojde k náhlému přerušení léčby antiparkinsoniky, může být zaznamenán vznik celé
řady příznaků, připomínající neuroleptický maligní syndrom, jenž zahrnuje svalovou ztuhlost,
zvýšenou teplotu, duševní poruchy a zvýšené hodnoty sérové kreatininové fosfokinázy. Proto je třeba
pacienty pravidelně monitorovat, pokud dochází k náhlému prudkému snížení dávek kombinací
karbidopy-levodopy nebo přerušení léčby takovými přípravky, zejména tehdy, je-li pacient léčen
antipsychotiky.
Podávání levodopy bývá doprovázeno spavostí a epizodami náhlého usínání. Velmi vzácně bylo
hlášeno náhlé usínání během denních aktivit, v některých případech nevědomě a bez varovných
signálů předem. Pacienti by měli být o této skutečnosti informováni a poučeni, aby byli opatrní při
řízení vozidel nebo obsluze strojů. Pacienti, u kterých se spavost a/nebo epizoda náhlého usínání
vyskytly, by neměli řídit ani obsluhovat stroje. Krom toho je možné uvažovat o snížení dávky nebo
ukončení léčby.
Sinepar se nedoporučuje k léčbě extrapyramidových účinků vyvolaných léky.
V průběhu dlouhodobější léčby se doporučuje provádět pravidelné kontroly a sledování hodnot
jaterních, hematopoetických, kardiovaskulárních a renálních funkcí.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost používání přípravku Sinepar u kojenců a dětí mladších 18 let není plně popsána,
a proto se jeho užívání v této věkové skupině nedoporučuje.
Melanom: Epidemiologické studie prokázaly, že u pacientů s Parkinsonovou chorobou je mnohem
větší riziko vzniku melanomu než u ostatní populace (přibližně dvoj- až šestinásobně). Není známo,
zda je toto pozorované zvýšené riziko důsledkem Parkinsonovy choroby nebo jiných faktorů, jak jsou
léčiva používaná při léčbě Parkinsonovy choroby.
Proto se z výše uvedených důvodů pacientům a pečujícím osobám doporučuje často a pravidelně
sledovat melanomy po celou dobu užívání přípravku Sinepar v jakékoli indikaci. Měla by být také
prováděna pravidelná vyšetření kůže u kvalifikovaného odborného lékaře (např. u dermatologa).
Poruchy ovládání impulzů a nutkání
Pacienty je nutno pravidelně sledovat s ohledem na vznik poruch ovládání impulzů a nutkání. Pacienti
a pečující osoby si musí být vědomi toho, že symptomy poruch chování při ovládání impulzů
a nutkání, k nimž patří patologické tíhnutí k hazardním hrám, zvýšené libido, hypersexualita, nutkání
k nadměrnému utrácení nebo nakupování, přejídání a sklon k nadměrnému přejídání se mohou objevit
u pacientů léčených dopaminovými agonisty a/nebo jinými dopaminergními terapiemi obsahujícími
levodopu, včetně přípravku Sinepar.
Pokud se takovéto symptomy objeví, doporučuje se provést revizi léčby.
Laboratorní zkoušky
Zaznamenané změny ve výsledcích některých laboratorních zkoušek zahrnují hodnoty kreatininu,
kyseliny močové, alkalické fosfatázy, aspartátaminotrasferázy (AST), alaninaminotransferáza (ALT),
laktátdehydrogenázy (LDH), bilirubinu, urey v krvi a pozitivní antiglobulinový Coombsův test.
Byl také hlášen pokles hemoglobinu a hematokrit, zvýšení hodnot glukózy v séru, leukocytóza,
hematurie a bakteriurie.
Při stanovení ketonurie za pomoci testovacího proužku může být dojít k falešně pozitivní reakci na
ketonová tělíska v moči. Tato reakce se nezmění po zahřátí vzorku moči. Falešně negativní výsledky
testů se mohou objevit při použití glukózaoxidázových metod testování glykosurie.
Dopaminergní dysregulační syndrom (Dopamine Dysregulation Syndrome, DDS) je porucha spojená
se závislostí, která vede k nadměrnému užívání léčivého přípravku a byla zaznamenána u některých
pacientů léčených karbidopou/levodopou. Před započetím léčby je nutné pacienty a pečující osoby
upozornit na možná rizika vzniku DDS (viz bod 4.8).
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Zvláštní opatrnosti je třeba dbát v případech, kdy je zároveň se Sineparem předepisován a podáván
některý z následujících léčivých přípravků:
Antihypertenziva
U pacientů léčených současně levodopou/inhibitorem dekarboxylázy a antihypertenzivy může být
pozorován vznik symptomatické ortostatické hypotenze. Pokud se tedy zahajuje léčba přípravkem
Sinepar, může být potřeba upravit dávkování antihypertenziva.
Antidepresiva
Vzácně byly hlášeny případy hypertenze a dyskineze, která se objevila v důsledku současného
podávání tricyklických antidepresiv a přípravků obsahujících karbidopu/levodopu.
O pacientech, kterým jsou podávány inhibitory monoaminooxidázy viz bod 4.3.
Anticholinergika
Anticholinergika mohou ovlivňovat absorpci a tímto způsobem i reakci pacienta.
Železo
Studie prokazují pokles biologické dostupnosti karbidopy a/nebo levodopy, pokud se užívají spolu se
síranem železnatým nebo glukonátem železnatým.
Další léčivé přípravky
Antagonisté dopaminového receptoru D2 (fenothiaziny, butyrofenony a risperidon) a isoniazid mohou
snižovat terapeutické účinky levodopy. Objevila se hlášení o změnách příznivých účinků levodopy při
léčbě Parkinsonovy choroby způsobených fenytoinem a papaverinem. Pacienty užívající tyto léčivé
přípravky současně s přípravkem Sinepar je třeba pečlivě sledovat s ohledem na možnou ztrátu
terapeutické odpovědi.
Nedoporučuje se užívat Sinepar současně s přípravky, které snižují hladinu dopaminu (např. reserpin
a tetrabenazin) nebo s jinými léčivy, o nichž se ví, že odstraňují zásoby monoaminů.
Současné užívání přípravku Selegilin a karbidopy/levodopy může mít spojitost s těžkou ortostatickou
hypotenzí, která není pozorována při samostatném podávání karbidopy/levodopy (viz bod 4.3.).
Přestože nebyly provedeny specifické klinické studie o interakcích s dalšími současně podávanými
léčivy, mohli pacienti užívat tricyklická antidepresiva, benzodiazepiny, beta-blokátory, thiazidy, ACE
inhibitory, blokátory vápníkového kanálu, přípravky obsahující digitalin, antagonisty Н2, salicyláty
a další protizánětlivá léčiva. Sinepar je užíván také v kombinaci s jinými antiparkinsoniky.
Vzhledem k tomu, že si levodopa konkuruje s některými aminokyselinami, může být absorpce
levodopy narušena u některých pacientů, kteří jsou na dietě s vysokým obsahem bílkovin.
Pediatrická populace
Interakční studie byly prováděny pouze u dospělých.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních účincích léčby kombinací karbidopa/levodopa na
mužskou a ženskou fertilitu (viz bod 5.3.).
Těhotenství
Přestože účinky přípravku Sinepar na průběh těhotenství ženy nejsou adekvátním způsobem
zaznamenávány a dobře sledovány, je známo, že způsobuje viscerální a kosterní malformace (jak
levodopa, tak i kombinace levodopa/karbidopa). Z tohoto důvodu podávání přípravku Sinepar u žen
v plodném věku vyžaduje porovnání očekávaných pozitivních účinků léčby s možnými riziky
v případě těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se do mateřského mléka vylučuje karbidopa. Doloženo je vylučování levodopy do
mateřského mléka na základě studie u jedné kojící ženy s Parkinsonovou chorobou, ale vzhledem
k tomu, že do mléka se vylučuje řada léků, je kvůli riziku vzniku závažných nežádoucích účinků
u kojenců třeba důkladně posoudit míru důležitosti léčivého přípravku pro zdraví matky a podle toho
pak učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo ukončit léčbu přípravkem Sinepar.
4.7. Účinky na schopnost řídit vozidlo a obsluhovat stroje
Individuální reakce na tento lék se mohou lišit. Některé nežádoucí účinky léku mohou ovlivnit
schopnost některých pacientů řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8.).
Pacienti léčení přípravkem Sinepar, kteří si stěžují na spavost a/nebo epizody náhlého usínání musí být
informováni, že je nutné, aby se vyhýbali řízení vozidel nebo provádění činností, při nichž by
snížená pozornost mohla je nebo jiné osoby vystavit nebezpečí vážného úrazu nebo smrti (např.
při obsluze strojů), dokud se podobné opakující se epizody a ospalost nedostanou pod kontrolu (viz
bod 4.4.).
Přípravek Sinepar 200 mg / 50 mg tablety s prodlouženým uvolňováním ovlivňuje schopnost řídit vozidlo
a obsluhovat stroje středně závažně.
4.8. Nežádoucí účinky léčivého přípravku
V rámci kontrolovaných klinických studií bylo zjištěno, že u pacientů se středně závažnými až
závažnými poruchami pohybu přípravek Sinepar nevyvolává nežádoucí účinky, které by byly svým
charakterem pro formulaci s prodlouženým uvolňováním jedinečné.
Nejčastěji zaznamenaným nežádoucím účinkem léku byla dyskineze (forma patologických
mimovolních pohybů). V porovnání s léčivy obsahujícími levodopu/karbidopu se u léčivých přípravků
obsahujících levodopu/karbidopu s prodlouženým uvolňováním se dyskineze vyskytují s vyšší
četnostní, což je způsobeno potlačením tzv. fenoménu exkluze („off time“), který je léčivými přípravky
obsahujícími levodopu/karbidopu s prodlouženým uvolňováním snižován tzv. fenoménem inkluze tzv.
„on time“, který je někdy dyskinezemi doprovázen.
Nežádoucí účinky jsou klasifikovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté
(≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), s neznámou
četností výskytu (z dostupných údajů ji nelze posoudit).
Klasifikace podle orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinky
Průzkumy
Méně časté (≥ 1/1000 až <1/100)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Ubývaní na váze.
Přibývání na váze.
Byly pozorovány změny ve výsledcích laboratorních
zkoušek alkalické fosfatázy, AST, ALT,
laktátdehydrogenázy, bilirubinu, urey v krvi,
kreatininu, kyseliny močové, Coombsova testu.
Byl zaznamenán snížený hemoglobin, hematokrit
a zvýšené hodnoty glukózy v séru. Rovněž byla
hlášena
přítomnost leukocytů, bakterií a krve v moči.
Přípravky obsahující karbidopu/levodopu mohou
vést k falešně pozitivním reakcím na ketonová
tělíska v moči, pokud se tento test použije ke
stanovení ketonurie. Tato reakce se nezmění,
pokud se vzorek moči zahřeje na vodní lázni.
Falešně negativní výsledky testů se mohou objevit
při použití glukózaoxidázových metod testování
glykosurie.
Srdeční poruchy
Časté – velmi časté (> 1/100)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Palpitace
Poruchy srdečního rytmu
Poruchy krve a lymfatického systému
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Leukopenie, hemolytická a nehemolytická anémie,
trombocytopenie, agranulocytóza.
Poruchy nervového systému
Velmi časté (≥ 1/10)
Časté/velmi časté (> 1/100)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/ 1000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Dyskineze a motorické poruchy (abnormální
mimovolní pohyby).
Závratě, chorea.
Epizody bradykineze (fenomén „on-off“),
bolesti hlavy, parestézie, dystonie, somnolence,
včetně velmi vzácné nadměrné denní spavosti
a epizod náhlého usínání.
Synkopa, extrapyramidové poruchy,
snížená bystrost myšlení.
Neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.4.).
Demence, hořká chuť, zvýšený třes v rukou,
ataxie, aktivace latentního Hornerova syndromu,
ztuhlost, necitlivost, pocit stimulovanosti.
Vzácně se objevily křeče, příčinná souvislost
s užíváním levodopy nebo levodopy/karbidopy
však nebyla prokázána.
Dopaminergní dysregulační syndrom.
Poruchy oka
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Rozmazané vidění
Diplopie, rozšířené zorničky, okulogyrické krize,
blefarospasmus.
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Dušnost
Chrapot, zvláštní způsob dýchání, škytavka.
Gastrointestinální poruchy
Časté/velmi časté (> 1/100)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/ 1000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Nevolnost, sucho v ústech.
Průjem, zvracení, zácpa, dyspepsie.
Bolesti postihující gastrointestinální trakt.
Tmavé sliny.
Sialorhea, dysfagie, flatulence, krvácení do
gastrointestinálního traktu, vznik duodenálního
vředu, pálivý pocit na jazyku.
10
Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Tmavá moč.
Retence moči, inkontinence moči.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté (≥ 1/ 1 000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Kopřivka.
Angioedém, pruritus, Henoch–Schönleinova purpura,
alopecie, vyrážka, tmavý pot.
Nadměrné pocení.
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Svalové křeče.
Svalové záškuby, trismus.
Poruchy metabolismu a příjmu potravy
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Anorexie.
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Méně časté (≥ 1/ 1 000 až < 1/100)
Pády.
Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené (zahrnující cysty
a polypy)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Maligní melanom (viz bod 4.3.).
Cévní poruchy
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Ortostatické účinky včetně epizod hypotenze.
Erytémy.
Návaly horka, hypertenze, flebitida.
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/ 1000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Bolesti na hrudi, asténie.
Zhoršená chůze.
Únava.
Malátnost, otok, slabost.
Poruchy reprodukčního systému a prsu
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Priapismus
11
Psychiatrické poruchy
Časté/velmi časté (> 1/100)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Halucinace, zmatenost.
Neobvyklé sny, nespavost, deprese
smyšlenkami na sebevraždu nebo bez nich.
Agitovanost, psychotické epizody včetně bludů
a paranoidních myšlenek.
Patologické tíhnutí k hazardním hrám, zvýšené libido,
hypersexualita, nutkání k nadměrnému utrácení nebo
nakupování, přejídání a sklon k nadměrnému přejídání
se mohou objevit u pacientů léčených dopaminovými
agonisty a/nebo jinými dopaminergními terapiemi
obsahujícími levodopu, včetně léčiv obsahujících
levodopu/karbidopu s prodlouženým uvolňováním.
(viz bod 4.4. „Zvláštní upozornění a ochranná opatření
při používání“)
Úzkost, dezorientovanost, euforie, bruxismus.
Dopaminergní dysregulační syndrom.
* Nežádoucí účinky hlášené u levodopy nebo levodopy/karbidopy, které mohou být potenciálními
nežádoucími účinky přípravku Sinepar.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Dopaminergní dysregulační syndrom (Dopamine Dysregulation Syndrome, DDS) je porucha spojená
se závislostí pozorovaná u některých pacientů léčených karbidopou/levodopou. Postižení pacienti
představují kompulzivní model zneužívání dopaminergních léčiv, které užívají v dávkách výrazně
převyšujících dávky, nezbytné ke zmírnění motorických symptomů, což může v některých případech
vést až k těžké dyskinezi (viz také bod 4.4.).
Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné údaje.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
12
4.9. Předávkování
Postup při akutním předávkování přípravkem Sinepar je v podstatě stejný jako u akutního
předávkování levodopou; pyridoxin však není při neutralizaci jeho působení účinný.
Pacienti by měli být pod dohledem. Je třeba provést elektrokardiografické vyšetření pro diagnostiku
vzniku arytmií a v případě nutnosti nasadit vhodnou antiarytmickou léčba. Je nutné vzít v úvahu také
možnost, že pacient užil i jiná léčiva. Doposud nebyl nashromážděn dostatek zkušeností při provádění
dialyzační terapie, a proto její význam při zvládání stavu předávkování není možné posoudit.
Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné údaje
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: centrální dopaminergní léčiva, АТС kód: N04BA02
Mechanismus účinku
Parkinsonova choroba je degenerativní neurologická porucha vyznačující se progresivní ztrátou
dopaminergních nigrostriatálních neuronů.
Známky a symptomy, včetně rigidity, tremoru, bradykinézy, posturálních změn a poruch pohybového
aparátu, jsou obvykle adekvátně léčeny léčivy, která napodobují dopamin nebo nahrazují jeho úbytek.
Přípravek Sinepar, který kombinuje prekurzor dopaminu, levodopu, a inhibitor periferní
levodopadekarboxylázy, karbidopu, je účinný při zásobování mozku dopaminem. Karbidopa, která
neprostupuje hematoencefalickou bariérou, zvyšuje plazmatické hladiny a plazmatický poločas inhibicí
extracerebrální dekarboxylace levodopy, zejména ve střevní sliznici.
Příznaky Parkinsonovy choroby jsou spojeny se sníženou koncentrací dopaminu ve striatu v mozku.
Levodopa, metabolický prekurzor dopaminu, zmírňuje příznaky Parkinsonovy choroby, pravděpodobně
tím, že v mozku dochází k jeho přeměně na dopamin. Po perorálním podání rychle dekarboxyluje
a v extracerebrálních tkáních se přeměňuje na dopamin a pouze malé množství nezměněné levodopy se
dostává do centrálního nervového systému. Adekvátní terapeutický účinek proto vyžaduje velké dávky
levodopy, doprovázené často vedlejšími účinky, z nichž některé jsou vyvolávány dopaminem tvořeným
v extracerebrálních tkáních.
Karbidopa, která neprochází hematoencefalickou bariérou, inhibuje pouze extracerebrální
dekarboxylaci levodopy, zpravidla ve střevní sliznici. Tímto způsobem dochází ke zvyšování množství
levodopy, která bude transportována do mozku, kde bude následně přeměněna na dopamin. Tento děj
obvykle eliminuje potřebu vysokých dávek levodopy v častých intervalech. Nižší dávkování snižuje
nebo eliminuje gastrointestinální a kardiovaskulární nežádoucí účinky, které jsou spojeny s tvorbou
dopaminu v extracerebrálních tkáních.
Farmakodynamické účinky
U pacientů s Parkinsonovou chorobou, léčených přípravky obsahujícími levodopu, může docházet
k motorické nestabilitě, vyznačující se nedostatečností v souvislosti s vyčerpáním dávky, dyskinezí
způsobenou maximální dávkou a akinezí. U pacientů s motorickou nestabilitou, kteří užívají přípravek
Sinepar, se mohou dyskineze objevovat častěji, pokud užívají vyšší dávky (1500 mg levodopy za den),
což je spojeno se zkrácením doby exkluze, („off time“).
13
Pokročilá fáze motorické nestability („on-off“ fenomén) se vyznačuje nepředvídatelnými přechody
z pohyblivosti do nepohyblivosti. Přestože příčiny motorické nestability nejsou plně vysvětleny, bylo
prokázáno, že jejich dopad může být snížen aplikací vhodných léčebných režimů pro udržení stabilních
plazmatických hladin levodopy.
Přípravek Sinepar obsahuje 50 mg karbidopy a 200 mg levodopy v dávkovací formě s prodlouženým
uvolňováním, která je navržena tak, aby mohla léčivou látku uvolňovat po dobu 4 až 6 hodin. Tato
formulace léku dosahuje minimální variability plazmatických hladin levodopy v porovnání
s konvenčními přípravky obsahujícími levodopu/karbidopu.
Bylo zjištěno, že snížená tvorba dopaminu v extracerebrálních tkáních, např. srdci psů, poskytuje
ochranu před vznikem srdečních arytmií vyvolávaných dopaminem. Klinické studie ukazují výsledky
podporující hypotézu podobného protektivního účinku také u lidí, přestože dosavadní ověřené studie jsou
příliš omezené na to, aby bylo možné učinit přesvědčivé závěry. Po současném podávání karbidopy
a levodopy u člověka se plazmatické hladiny levodopy výrazně zvýšily v porovnání s výsledky
u levodopy podávané samostatné ve stejných dávkách, zatímco plazmatické hladiny dopaminu a kyseliny
homovanilové se výrazně snížily.
Bylo zaznamenáno, že hydrochlorid pyridoxinu (vitamín В6) v perorálních dávkách 10 až 25 mg vede
k rychlému zvratu antiparkinsonských účinků levodopy. Karbidopa tomuto účinku pyridoxinu zamezuje.
Při sledování pacientů, užívajících 100 až 500 mg pyridoxinu denně nebyl zaznamenán žádný zvrat
terapeutického účinku, když byli zároveň léčeni kombinací levodopa/karbidopa.
Klinická účinnost a bezpečnost
V klinických studiích byly u pacientů se středně těžkou až těžkou motorickou nestabilitou pozorovány kratší
časy exkluze („off time“) „off“ při podávání přípravku Sinepar tablety s prodlouženým uvolňováním. Jak na
straně pacientů, tak i na straně lékařů byly v průběhu léčby přípravkem Sinepar zaznamenány známky
zlepšení a aktivace denních aktivit ve stavu „on“ i „off“.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorbce
Farmakokinetické vlastnosti přípravku Sinerar
Farmakokinetické vlastnosti levodopy po podávání levodopy/karbidopy 200 mg/50 mg léčivých
přípravků s prodluženým uvolňováním ve formě tablet byly zkoumány mezi mladými a starými
zdravými dobrovolníky. Průměrná doba pro dosažení maximálních plazmatických hladin levodopy po
podání levodopy/karbidopy 200 mg/50 mg léčivých přípravků s prodluženým uvolňováním byla
přibližně dvě hodiny v porovnání s 0,75 hodiny u konvenčních tablet obsahujících
levodopu/karbidopu. Průměrné hodnoty maximální plazmatické hladiny levodopy byly
u levodopy/karbidopy 200 mg/50 mg léčivých přípravků s prodluženým uvolňováním o 60 % nižší než
u konvenčních tablet obsahujících levodopu/karbidopu.
Absorpce levodopy in vivo po podání levodopy/karbidopy 200 mg/50 mg léčivých přípravků
s prodluženým uvolňováním trvá 4 až 6 hodin. V těchto studiích, stejně jako i u pacientů, se
plazmatické koncentrace levodopy pohybovaly v užším rozmezí v porovnání s hodnotami
u konvenčních tablet obsahujících levodopu/karbidopu.
Vzhledem k tomu, že biologická dostupnost levodopy z levodopy/karbidopy 200 mg/50 mg léčivých
přípravků s prodluženým uvolňováním představuje v porovnání s biologickou dostupností
levodopy/karbidopy v konvenčních tabletách přibližně 70 %, bude denní dávka levodopy ve formulaci
léčivého přípravku s řízeným uvolňováním obvykle vyšší než v případě konvenčních formulací.
Nejsou známy žádné údaje o rychlém a neřízeném uvolňování složek levodopy/karbidopy 200 mg/mg léčivého přípravku s prodluženým uvolňováním.
14
Metabolismus karbidopy
Po perorální dávce radioaktivně značené karbidopy podávané zdravým osobám a pacientům
s Parkinsonovou chorobou bylo maximálních plazmatických hladin radioaktivity dosaženo za dvě až
čtyři hodiny u zdravých jedinců a za hodinu, hodinu a půl až pět hodin u nemocných osob. Přibližně
stejná množství byla u obou skupin vyloučena do moči a stolice. Porovnání metabolitů v moči
u zdravých jedinců a u nemocných osob ukázalo, že u obou skupin se toto léčivo metabolizuje stejným
způsobem. Vylučování nezměněného léčiva do moči je v zásadě dokončeno po sedmi hodinách
a představuje 35 % celkové radioaktivity v moči. Po této době bylo možné zjistit pouze přítomnost
metabolitů. Hlavními metabolity uvolňovanými u lidí byla kyselina α-methyl-3-methoxy-hydroxyfenylpropylová a kyselina α-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropylová. Bylo vypočteno, že se
jedná o přibližně 14 %, respektive 10 % radioaktivních metabolitů. Byly také zjištěny dva méně
významné metabolity. Jeden byl identifikován jako 3,4-dihydroxyfenylaceton a druhý, ne však
s naprostou určitostí, jako N-methylkarbidopa. Výpočty odhadují, že každý z nich se na metabolitech
v moči podílí méně než 5 %. V posledně jmenovaném byla zjištěna také nezměněná karbidopa.
Přítomnost konjugátů nebyla zjištěna.
Metabolismus levodopy
Levodopa se z gastrointestinálního traktu rychle vstřebává a z velké části se metabolizuje. Přestože je
možné zjistit přítomnost více než 30 metabolitů, levodopa se přeměňuje především na dopamin,
epinefrin (adrenalin), norepinefrin (noradrenalin) a případně na kyselinu dihydroxyfenyloctovou,
kyselinu homovanilovou a kyselinu vanilylmandlovou. V cerebrospinální tekutině se objevuje 3-methyldopa. Její význam není znám.
Pokud byla pacientům s Parkinsonovou chorobou na dietě bez masných výrobků podána jedna dávka
radioaktivně značené levodopy, dosáhly plazmatické hladiny radioaktivity maximálních hodnot za
hodinu a půl až čtyři hodiny a hodnoty byly měřitelné po dobu 4 až 6 hodin.
Při maximálních hladinách bylo okolo 30 % radioaktivity ve formě katecholaminů, 15 % jako
dopamin a 10 % jako dopa. Radioaktivní sloučeniny byly rychle uvolňovány do moči, jedna třetina
dávky do dvou hodin. 80 až 90 % metabolitů v moči byly fenylkarboxylové kyseliny, především
kyselina homovanilová. Během 24 hodin bylo 1 až 2 % zjištěné radioaktivity v moči přítomno
v dopaminu a méně než 1 % bylo v epinefrinu (adrenalinu), norepinefrinu (noradrenalinu)
a nezměněné levodopy.
Vliv karbidopy na metabolismus levodopy
U zdravých jedinců karbidopa podstatně zvyšuje plazmatické hladiny levodopy, přičemž dosahuje
statisticky významných množství, naměřených v porovnání s placebem. Toto bylo zjištěno, pokud byla
karbidopa podávána dříve než levodopa a při jejich podávání současně. V jedné ze studií, kdy byla
předem podávána karbidopa, se plazmatické hladiny levodopy po jedné dávce zvýšily přibližně
pětinásobně, přičemž doba trvání měřitelných plazmatických koncentrací levodopy se prodloužilo ze
čtyř až na osm hodin. Pokud se v rámci jiných studiích podávala obě tato léčiva současně, dosažené
výsledky byly podobné.
Při provádění studie s jednou dávkou radioaktivně značené levodopy, která byla podávána pacientům
s Parkinsonovou chorobu, kteří před tím dostávali karbidopu, došlo k prodloužení eliminačního
poločasu celkové radioaktivity pocházející z levodopy ze tří hodin na patnáct hodin. Karbidopa
přinejmenším třikrát zvyšuje tu část radioaktivity, která pochází z nemetabolizované levodopy.
Hodnoty dopaminu v plazmě i v moči a kyseliny homovanilové se v případě předchozího podávání
karbidopy snížily.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku
Toxikologie
Průměrné denní dávky současně podávané levodopy a karbidopy u lidí jsou 100 mg, respektive 1 g, což
je přibližně 2 mg/kg karbidopy a 20 mg/kg levodopy.
Perorální dávky LD50 karbidopy byly 1750 mg/kg u dospělých samic myší, a dále pak 4810 mg/kg
a 5610 mg/kg u mláďat, respektive u samic a samců potkanů. Akutní toxicita po perorálním podání
karbidopy je u odstavovaných potkaních mláďat a dospělých potkanů podobná, avšak pro potkany
15
v období kojení byla sloučenina toxičtější. Projevy účinků léčiva u myší a potkanů jsou podobné a patří
k nim ptóza, ataxie a snížená pohybová aktivita. U myší se objevuje bradypnea. K úhynům dochází
v průběhu prvních 24 hodin a vzácné jsou případy úhynů do 12 dnů.
Perorální LD50 levodopy se pohybovala v rozmezí od 800 mg/kg u samců a samic kojených mláďat
potkanů do 2260 mg/kg u mladých potkaních samic. Známkami účinku léčiva jsou zvukové projevy,
podrážděnost, vzrušivost a zvýšená pohybová aktivita, následovaná sníženou aktivitou po jedné až dvou
hodinách. K úhynům obvykle dochází během 30 minut nebo následující den, vzácně však do pěti dnů.
Perorální LD50 různých kombinací karbidopy a levodopy se u myší pohybovala v rozmezí od mg/kg u poměru 1 : 1 do 3270 mg/kg u poměru 1 : 3. Tato množství jsou součtem jednotlivých dávek
karbidopy a levodopy. Sledované poměry nad 1 : 3 (1 : 4, 1 : 5, 1 : 10) charakteristiky LDv porovnání s charakteristikami stanovenými u poměru 1 : 3 statisticky významně neměnily.
Poměry 1 : 3 a vyšší byly méně toxické než poměry 1 : 1 a 1 : 2. Známky toxicity zahrnují svědění na
ocasech a v srsti, ataxii, slzení a zvýšenou pohybovou aktivitu. Při dávkách 1500 mg/kg nebo vyšších
byly pozorovány klinické křeče a zvýšená dráždivost. Při dávkách 4120 mg/kg a vyšších byl
zaznamenán silný třes hlavy a těla. K úhynům docházelo 30 minut až 24 hodin po podání dávek a 5780 mg/kg a do 12 dní po dávce 2940 mg/kg.
Výzkumy chronické toxicity po perorálním podání karbidopy byly prováděny po dobu jednoho roku
na opicích a 96 týdnů na potkanech za použití dávek od 25 do 135 mg/kg denně. U opic nebyly
v souvislosti s léčivem pozorovány žádné účinky. U potkanů, stejně jako u některých dalších zvířat, se
objevila letargie, a to ve všech dávkových skupinách. U potkanů, kterým byly podávány nejvyšší
dávky, bylo zaznamenáno výrazné zvýšení hmotnosti ledvin v porovnání s kontrolními zvířaty,
přestože nebyly pozorovány žádné mikroskopické ani makroskopické změny, které by to vysvětlovaly.
Nedošlo k žádným histologickým změnám, které by měly souvislost s podáváním léčiv. V průběhu
96týdenního výzkumu na potkanech nebyl prokázán žádný vliv karbidopy na typ ani četnost výskytu
neoplazií.
Karbidopa podávaná psům vedla k nedostatku pyridoxinu, čemuž je možné zabránit současným
podáváním pyridoxinu.
S výjimkou nedostatku pyridoxinu u psů nevykázala karbidopa žádné toxické účinky spojené
s hydraziny. Tři poměry dávkování levodopy a karbidopy, podávané perorálně opicím po dobu týdnů a potkanům po dobu 106 týdnů, ukázaly, že hlavní fyzikální účinky jsou způsobovány
především farmakodynamickým působením těchto látek. Sledované dávky (karbidopa/levodopa) byly
10/20, 10/50 a 10/100 mg/kg denně. Dávky 10/20 mg/kg za den nemají žádné zjevné fyzické účinky.
U opic, kterým byly podávány dávky 10/50 a 10/100 mg/kg za den, se objevila hyperaktivita, která
v případě vyšší z uvedených dávek přetrvávala 32 týdnů. U dávky 10/40 mg/kg za den se hyperaktivita
v průběhu pozorování snižovala a po 14. týdnu nebyla zaznamenávána vůbec.
Svalová nekoordinovanost a slabost byly zaznamenány do 22. týdne při dávkách 10/100 mg/kg za den.
Patologické studie neprokázaly žádné morfologické změny.
U potkanů, kterým bylo podáváno 10/50 a 10/100 mg/kg denně, byla pozorována nižší aktivita
v porovnání s obvyklou a zaznamenány abnormální polohy těla. Vyšší dávky způsobovaly nadměrné
slinění. Objevilo se také přibývání na váze. Patologické studie odhalily velmi slabou hypertrofii
acinárních buněk submandibulárních žláz u dvou potkanů, kterým bylo podáváno 10/100 mg/kg
denně po dobu 26 týdnů. Ani u jedné z dávek podávaných po dobu 54 nebo 106 týdnů nebyly zjištěny
16
žádné histomorfologické účinky.
Hypertrofie acinárních buněk slinných žláz byla zaznamenána u potkanů, kterým byly krátkodobě
podávány vyšší kombinované dávky, stejně jako při podávání samotné levodopy.
Teratologické a reprodukční studie
Karbidopa neprokázala u myší a králíků po podávání dávek 120 mg/kg denně žádné teratogenní
účinky.
Levodopa způsobovala u králíků po podávání dávek 125 a 250 mg/kg denně malformace kostry
a vnitřních orgánů.
Při kombinovaných dávkách karbidopy a levodopy, pohybujících se od 25/250 do 100/500 mg/kg
denně, nebyly prokázány žádné teratogenní účinky u myší, ale u králíků se objevily viscerální
a kosterní malformace, podobné malformacím vyvolávaným podáváním levodopy samotné.
Karbidopa neměla žádný vliv na fertilitu a přežívání mláďat, pokud byla potkanům podávána
v dávkách 30, 60 nebo 120 mg/kg denně. Nejvyšší dávka vedla ke zpomalenému přírůstku tělesné
hmotnosti u samců potkanů.
Podávání karbidopy/levodopy v dávkách 10/20, 10/50 nebo 10/100 mg/kg denně nemělo žádné
nepříznivé účinky na fertilitu potkaních samců a samic, jejich reprodukční schopnosti ani na růst
a přežívání jejich mláďat.
Karcinogeneze
V průběhu 96týdenního zkoumání karbidopy v perorálních dávkách 25, 45 nebo 135 mg/kg denně
nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl mezi potkany, kterým bylo podáváno léčivo, a kontrolními
potkany, pokud jde o mortalitu a vznik novotvarů.
Kombinace karbidopy a levodopy (10/20, 10/50 a 10/100 mg/kg za denně) byly podávány potkanům
perorálně po dobu 106 týdnů. V porovnání s kontrolními zvířaty nebyly pozorovány žádné účinky na
mortalitu ani typ a četnost novotvarů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel 50LV)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Kyselina fumarová
Stearylfumarát sodný
Chinolinová žluť (E104)
Potah tablety:
Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 606)
Makrogol Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
17
6.2. Nekompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
roky
6.4. Zvláštní podmínky uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °С na suchém a tmavém místě.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Blistry PVC/PVDC/Al.
Jedna papírová krabička obsahuje 10 blistrů, každý s 10 tabletami s prodlouženým uvolňováním.
6.6. Zvláštní ochranná opatření při likvidaci přípravku a zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Tchaikapharma High Quality Medicines Inc.
Boulevard G. M. Dimitrov No 1172 Sofia, Bulharsko
Tel: +359 2 962 54 Fax: +359 2 9603 E-mail: info@tchaikapharma.com
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
Registrační číslo:
9. DATUM UDĚLENÍ PRVNÍHO POVOLENÍ/OBNOVENÍ POVOLENÍ K UVEDENÍ NA
TRH
Datum udělení prvního povolení k uvedení na trh: 06.04.Datum posledního obnovení povolení k uvedení na trh: 23.06.
10. DATUM AKTUALIZACE TEXTU
Listopad
léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program.
Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Sinepar 200 mg/50 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Sinepar 200 mg/50 mg prolonged-release tablets
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Sinepar je léčivý přípravek obsahující dvě léčivé látky – karbidopu (53,50 mg monohydrátu karbidopy
odpovídající 50 mg karbidopy) a levodopu v poměru 50 mg/200 mg.
Pro úplný seznam všech pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tablety s prodlouženým uvolňováním.
Přípravek Sinepar tablety s prodlouženým uvolňováním jsou oranžovo-hnědé okrouhlé tablety
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
• Idiopatická Parkinsonova choroba
• Postencefalitický parkinsonismus
• Symptomatický parkinsonismus (intoxikace oxidem uhelnatým nebo manganem)
• U pacientů s Parkinsonovou chorobou nebo parkinsonismem, kteří užívají vitaminové přípravky
s obsahem pyridoxinu
• Ke snížení fenoménu vyloučení u pacientů v minulosti léčených léčivými přípravky obsahujícími
levodopu/inhibitor dekarboxylázy nebo pouze levodopu, kteří trpěli motorickou nestabilitou, pro
níž jsou příznačná zhoršení v souvislosti s fenoménem konce dávky, dyskineze spojené
s maximální hladinou po podané dávce, akineze či podobné projevy krátkodobých poruch
hybnosti.
4.2. Dávkování a způsob podávání
Dávkování
Denní dávku je třeba stanovit opatrným zvyšováním nebo snižováním dávek. Pacienti by měli být
během doby adaptace na upravené dávky pozorně sledováni, zejména s ohledem na vznik nebo
zhoršení pocitů nevolnosti nebo patologických mimovolních pohybů (dyskineze, dystonie, chorea).
Přípravek Sinepar lze podávat pouze jako celou tabletu. Tablety se nesmějí drtit, půlit ani žvýkat, aby
byly uchovány vlastnosti léčivého přípravku spočívající v řízeném uvolňování.
Zároveň s předepsaným Sineparem je možné pokračovat v podávání standardních antiparkinsonik
s výjimkou levodopy jako samostatného přípravku, i když možná nutné jejich dávkování
odpovídajícím způsobem upravit.
Vzhledem k tomu, že karbidopa brání zeslabení účinku levodopy vyvolávanému pyridoxinem, lze
přípravek Sinepar podávat pacientům, kterým je navíc podáván pyridoxinu (vitamin В6).
Počáteční dávka
Pacienti, kteří doposud nebyli léčeni levodopou.
V určitých vhodných případech lze léčbu levodopou zahájit přípravkem Sinepar 200 mg/50 mg.
Doporučená zahajovací dávka je jedna tableta, dvakrát nebo třikrát denně. Zahajovací dávky nesmějí
přesáhnout 600 mg levodopy za den a neměly by také být podávány v intervalech kratších než šest
hodin.
Pacienti, kterým jsou v současné době podávány konvenční kombinace levodopa/inhibitor
dekarboxylázy.
Dávkování přípravku Sinepar musí být nastaveno tak, aby zajišťovalo o asi 10 % větší množství
levodopy za den, i když se může stát, že dávku bude nutné zvýšit tak, aby zabezpečovala až o 30 %
větší množství levodopy za den, v závislosti na klinické odpovědi (viz bod 4.2). Interval mezi
jednotlivými dávkami musí být v rozmezí 4 až 8 hodin v průběhu aktivní části dne (viz bod 5).
Níže uvedená tabulka obsahuje doporučení ohledně nahrazování konvenčních kombinací
levodopy/inhibitoru dekarboxylázy léčivým přípravkem Sinepar.
Levodopa/inhibitor
dekarboxylázy Sinepar Sinepar
Celková denní dávka levodopy
(mg)
Celková denní dávka levodopy
(mg)
Doporučený režim dávkování
300–400 400 1 tableta dvakrát denně
500–600 600 1 tableta třikrát denně
700–800 800 4 tablety ve třech nebo více dílčích dávkách
900–1000 1000 5 tablet ve třech nebo více dílčích dávkách*
* například 2 tablety dopoledne, 2 tablety brzy odpoledne a 1 tableta později odpoledne.
Pokud jde o intervaly dávkování, neuvedené v této tabulce, viz bod 4.2. Počáteční dávka – Pacienti,
kterým jsou v současné době podávány konvenční kombinace levodopa/inhibitor dekarboxylázy.
Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni pouze levodopou
Levodopu je třeba vysadit alespoň 8 hodin před zahájením léčby přípravkem Sinepar. U pacientů
s mírným až středně těžkým onemocněním je doporučená počáteční dávka 1 tableta s prodlouženým
uvolňováním dvakrát nebo třikrát denně.
Titrace dávky
Poté, co léčba již byla zahájena, se mohou dávky a dávkovací intervaly zvyšovat/prodlužovat nebo
snižovat/zkracovat, v závislosti na terapeutické odpovědi. U většiny pacientů je dosahováno
adekvátního terapeutického efektu léčbou 2 až 8 tabletami s prodlouženým uvolňováním denně,
podávanými v dílčích dávkách, rozdělených do intervalů od 4 do 12 hodin v průběhu aktivní časti dne.
Byly podávány i vyšší dávky (až 12 tablet) v kratších intervalech (méně než 4 hodiny), ale obvykle se
nedoporučují.
V případech, kdy jsou dávky přípravku Sinepar podávány v intervalech kratších než 4 hodiny nebo
pokud dílčí dávky nejsou shodné, se doporučuje předepsat podávání nižších dávek na konci dne.
U některých pacientů se může nástup účinku první ranní dávky asi o 1 hodinu zpozdit v porovnání
s odpovědí, nastupující obvykle po první ranní dávce přípravku Sinepar.
Při úpravách dávkování se doporučuje dodržovat interval alespoň 3 dny, během nichž probíhá
adaptace na novou dávku.
Udržovací dávka
Vzhledem k tomu, že Parkinsonova choroba má progresivní charakter, je doporučeno provádět
pravidelná klinická sledování, v jejichž průběhu se může ukázat nezbytnost provedení nové úpravy
dávkovacího režimu přípravku Sinepar.
Přidání dalších antiparkinsonik k léčbě Sineparem
Společně s přípravkem Sinepar je možné podávat anticholinergika, agonisty dopaminu a amantadin.
Pokud se tato léčiva přidávají ke stávajícímu léčebnému režimu přípravkem Sinepar, bude možná nutné
dávkování přípravku Sinepar nově upravit.
Přerušení léčby
Pokud je nutné provést výrazné snížení dávek nebo přerušit léčbu přípravkem Sinepar, bude potřeba
pacienty bedlivě sledovat, zvláště tehdy, pokud užívají antipsychotika (viz bod 4.4.).
V případě nutnosti provést celkovou anestezii je možné v léčbě přípravkem Sinepar pokračovat až do
chvíle, kdy je pacient schopen užívat léčiva perorálně. Pokud je léčba dočasně přerušena, je třeba
podat obvyklou dávku co nejdříve poté, co bude pacient znovu schopen užívat perorální léčiva.
Pediatrická populace
Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti se používání přípravku Sinepar mg/50 mg tablety s prodlouženým uvolňováním u dětí mladších 18 let se nedoporučuje.
4.3. Kontraindikace
Je kontraindikováno současné užívání přípravku Sinepar s neselektivními inhibitory
monoaminooxidázy (MAO). Tyto inhibitory je nutné vysadit nejméně dva týdny před započetím léčby
přípravkem Sinepar. Sinepar lze podávat současně s výrobcem doporučenou dávkou inhibitoru MAO
se selektivitou vůči MAO typu B (např. hydrochlorid selegilinu – selegiline hydrochloride). (viz bod
4.5.).
Sinepar je kontraindikován u pacientů s anamnézou přecitlivělosti na aktivní léčivé látky nebo
některou z pomocných látek obsažených v těchto tabletách, uvedených v bodu 6.1., stejně jako
u pacientů s glaukomem s uzavřeným úhlem.
Vzhledem k tomu, že levodopa může aktivovat maligní melanom, nesmí být přípravek Sinepar
podáván u pacientů, u nichž byly zjištěny podezřelé nediagnostikované kožní léze nebo u pacientů
s anamnézou na melanom.
4.4. Zvláštní upozornění a ochranná opatření při používání
Pokud pacienti podstupují léčbu levodopou jakožto monoterapii, je potřeba vysadit levodopu alespoň hodin před zahájením léčby přípravkem Sinepar (a alespoň 12 hodin, pokud byla předepsána levodopa
– tablety s pomalým uvolňováním).
U pacientů, léčených dříve pouze levodopou, se mohou objevit dyskineze, vzhledem ke skutečnosti, že
karbidopa umožňuje větší přísun levodopy do mozku, a tím také vytváření větší množství dopaminu.
Výskyt dyskinezí si může vyžádat snížení dávek.
Tak jako při léčbě levodopou, může i přípravek Sinepar vyvolávat mimovolní pohyby a duševní
poruchy. Má se za to, že tyto reakce jsou způsobovány zvýšením dopaminu v mozku v důsledku léčby
levodopou. To si může vyžádat nutnost snížení dávky. Všechny pacienty je třeba sledovat kvůli
možnému vzniku depresí, doprovázených suicidálními sklony. U pacientů, kteří trpí psychózami nebo
je v minulosti prodělali, je při léčbě nutno postupovat opatrně.
Sinepar je nutno podávat s velkou opatrností pacientům s těžkými formami kardiovaskulárních nebo
plicních onemocnění, bronchiálním astmatem, onemocnění ledvin, jater či endokrinního systému nebo
osobám s peptickou vředovou chorobou (hemoragií) nebo konvulzemi v anamnéze.
Zvláštní opatrnosti je třeba dbát v případech, kdy je přípravek Sinepar předepisován pacientům
s nedávno prodělaným infarktem myokardu a reziduální síňovou, nodální nebo komorovou arytmií
v anamnéze. U takovýchto pacientů je nutno srdeční funkce sledovat s mimořádnou pečlivostí, zvláště
během období podávání předepsaných počátečních dávek a jejich titrace.
Pacienti s chronickým glaukomem s otevřeným úhlem mohou být přípravkem Sinepar opatrně léčeni
za předpokladu, že je nitrooční tlak pečlivě kontrolován a jeho hodnoty budou v průběhu léčby pečlivě
monitorovány.
V případech, kdy dojde k náhlému přerušení léčby antiparkinsoniky, může být zaznamenán vznik celé
řady příznaků, připomínající neuroleptický maligní syndrom, jenž zahrnuje svalovou ztuhlost,
zvýšenou teplotu, duševní poruchy a zvýšené hodnoty sérové kreatininové fosfokinázy. Proto je třeba
pacienty pravidelně monitorovat, pokud dochází k náhlému prudkému snížení dávek kombinací
karbidopy-levodopy nebo přerušení léčby takovými přípravky, zejména tehdy, je-li pacient léčen
antipsychotiky.
Podávání levodopy bývá doprovázeno spavostí a epizodami náhlého usínání. Velmi vzácně bylo
hlášeno náhlé usínání během denních aktivit, v některých případech nevědomě a bez varovných
signálů předem. Pacienti by měli být o této skutečnosti informováni a poučeni, aby byli opatrní při
řízení vozidel nebo obsluze strojů. Pacienti, u kterých se spavost a/nebo epizoda náhlého usínání
vyskytly, by neměli řídit ani obsluhovat stroje. Krom toho je možné uvažovat o snížení dávky nebo
ukončení léčby.
Sinepar se nedoporučuje k léčbě extrapyramidových účinků vyvolaných léky.
V průběhu dlouhodobější léčby se doporučuje provádět pravidelné kontroly a sledování hodnot
jaterních, hematopoetických, kardiovaskulárních a renálních funkcí.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost používání přípravku Sinepar u kojenců a dětí mladších 18 let není plně popsána,
a proto se jeho užívání v této věkové skupině nedoporučuje.
Melanom: Epidemiologické studie prokázaly, že u pacientů s Parkinsonovou chorobou je mnohem
větší riziko vzniku melanomu než u ostatní populace (přibližně dvoj- až šestinásobně). Není známo,
zda je toto pozorované zvýšené riziko důsledkem Parkinsonovy choroby nebo jiných faktorů, jak jsou
léčiva používaná při léčbě Parkinsonovy choroby.
Proto se z výše uvedených důvodů pacientům a pečujícím osobám doporučuje často a pravidelně
sledovat melanomy po celou dobu užívání přípravku Sinepar v jakékoli indikaci. Měla by být také
prováděna pravidelná vyšetření kůže u kvalifikovaného odborného lékaře (např. u dermatologa).
Poruchy ovládání impulzů a nutkání
Pacienty je nutno pravidelně sledovat s ohledem na vznik poruch ovládání impulzů a nutkání. Pacienti
a pečující osoby si musí být vědomi toho, že symptomy poruch chování při ovládání impulzů
a nutkání, k nimž patří patologické tíhnutí k hazardním hrám, zvýšené libido, hypersexualita, nutkání
k nadměrnému utrácení nebo nakupování, přejídání a sklon k nadměrnému přejídání se mohou objevit
u pacientů léčených dopaminovými agonisty a/nebo jinými dopaminergními terapiemi obsahujícími
levodopu, včetně přípravku Sinepar.
Pokud se takovéto symptomy objeví, doporučuje se provést revizi léčby.
Laboratorní zkoušky
Zaznamenané změny ve výsledcích některých laboratorních zkoušek zahrnují hodnoty kreatininu,
kyseliny močové, alkalické fosfatázy, aspartátaminotrasferázy (AST), alaninaminotransferáza (ALT),
laktátdehydrogenázy (LDH), bilirubinu, urey v krvi a pozitivní antiglobulinový Coombsův test.
Byl také hlášen pokles hemoglobinu a hematokrit, zvýšení hodnot glukózy v séru, leukocytóza,
hematurie a bakteriurie.
Při stanovení ketonurie za pomoci testovacího proužku může být dojít k falešně pozitivní reakci na
ketonová tělíska v moči. Tato reakce se nezmění po zahřátí vzorku moči. Falešně negativní výsledky
testů se mohou objevit při použití glukózaoxidázových metod testování glykosurie.
Dopaminergní dysregulační syndrom (Dopamine Dysregulation Syndrome, DDS) je porucha spojená
se závislostí, která vede k nadměrnému užívání léčivého přípravku a byla zaznamenána u některých
pacientů léčených karbidopou/levodopou. Před započetím léčby je nutné pacienty a pečující osoby
upozornit na možná rizika vzniku DDS (viz bod 4.8).
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Zvláštní opatrnosti je třeba dbát v případech, kdy je zároveň se Sineparem předepisován a podáván
některý z následujících léčivých přípravků:
Antihypertenziva
U pacientů léčených současně levodopou/inhibitorem dekarboxylázy a antihypertenzivy může být
pozorován vznik symptomatické ortostatické hypotenze. Pokud se tedy zahajuje léčba přípravkem
Sinepar, může být potřeba upravit dávkování antihypertenziva.
Antidepresiva
Vzácně byly hlášeny případy hypertenze a dyskineze, která se objevila v důsledku současného
podávání tricyklických antidepresiv a přípravků obsahujících karbidopu/levodopu.
O pacientech, kterým jsou podávány inhibitory monoaminooxidázy viz bod 4.3.
Anticholinergika
Anticholinergika mohou ovlivňovat absorpci a tímto způsobem i reakci pacienta.
Železo
Studie prokazují pokles biologické dostupnosti karbidopy a/nebo levodopy, pokud se užívají spolu se
síranem železnatým nebo glukonátem železnatým.
Další léčivé přípravky
Antagonisté dopaminového receptoru D2 (fenothiaziny, butyrofenony a risperidon) a isoniazid mohou
snižovat terapeutické účinky levodopy. Objevila se hlášení o změnách příznivých účinků levodopy při
léčbě Parkinsonovy choroby způsobených fenytoinem a papaverinem. Pacienty užívající tyto léčivé
přípravky současně s přípravkem Sinepar je třeba pečlivě sledovat s ohledem na možnou ztrátu
terapeutické odpovědi.
Nedoporučuje se užívat Sinepar současně s přípravky, které snižují hladinu dopaminu (např. reserpin
a tetrabenazin) nebo s jinými léčivy, o nichž se ví, že odstraňují zásoby monoaminů.
Současné užívání přípravku Selegilin a karbidopy/levodopy může mít spojitost s těžkou ortostatickou
hypotenzí, která není pozorována při samostatném podávání karbidopy/levodopy (viz bod 4.3.).
Přestože nebyly provedeny specifické klinické studie o interakcích s dalšími současně podávanými
léčivy, mohli pacienti užívat tricyklická antidepresiva, benzodiazepiny, beta-blokátory, thiazidy, ACE
inhibitory, blokátory vápníkového kanálu, přípravky obsahující digitalin, antagonisty Н2, salicyláty
a další protizánětlivá léčiva. Sinepar je užíván také v kombinaci s jinými antiparkinsoniky.
Vzhledem k tomu, že si levodopa konkuruje s některými aminokyselinami, může být absorpce
levodopy narušena u některých pacientů, kteří jsou na dietě s vysokým obsahem bílkovin.
Pediatrická populace
Interakční studie byly prováděny pouze u dospělých.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciálních účincích léčby kombinací karbidopa/levodopa na
mužskou a ženskou fertilitu (viz bod 5.3.).
Těhotenství
Přestože účinky přípravku Sinepar na průběh těhotenství ženy nejsou adekvátním způsobem
zaznamenávány a dobře sledovány, je známo, že způsobuje viscerální a kosterní malformace (jak
levodopa, tak i kombinace levodopa/karbidopa). Z tohoto důvodu podávání přípravku Sinepar u žen
v plodném věku vyžaduje porovnání očekávaných pozitivních účinků léčby s možnými riziky
v případě těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se do mateřského mléka vylučuje karbidopa. Doloženo je vylučování levodopy do
mateřského mléka na základě studie u jedné kojící ženy s Parkinsonovou chorobou, ale vzhledem
k tomu, že do mléka se vylučuje řada léků, je kvůli riziku vzniku závažných nežádoucích účinků
u kojenců třeba důkladně posoudit míru důležitosti léčivého přípravku pro zdraví matky a podle toho
pak učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo ukončit léčbu přípravkem Sinepar.
4.7. Účinky na schopnost řídit vozidlo a obsluhovat stroje
Individuální reakce na tento lék se mohou lišit. Některé nežádoucí účinky léku mohou ovlivnit
schopnost některých pacientů řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8.).
Pacienti léčení přípravkem Sinepar, kteří si stěžují na spavost a/nebo epizody náhlého usínání musí být
informováni, že je nutné, aby se vyhýbali řízení vozidel nebo provádění činností, při nichž by
snížená pozornost mohla je nebo jiné osoby vystavit nebezpečí vážného úrazu nebo smrti (např.
při obsluze strojů), dokud se podobné opakující se epizody a ospalost nedostanou pod kontrolu (viz
bod 4.4.).
Přípravek Sinepar 200 mg / 50 mg tablety s prodlouženým uvolňováním ovlivňuje schopnost řídit vozidlo
a obsluhovat stroje středně závažně.
4.8. Nežádoucí účinky léčivého přípravku
V rámci kontrolovaných klinických studií bylo zjištěno, že u pacientů se středně závažnými až
závažnými poruchami pohybu přípravek Sinepar nevyvolává nežádoucí účinky, které by byly svým
charakterem pro formulaci s prodlouženým uvolňováním jedinečné.
Nejčastěji zaznamenaným nežádoucím účinkem léku byla dyskineze (forma patologických
mimovolních pohybů). V porovnání s léčivy obsahujícími levodopu/karbidopu se u léčivých přípravků
obsahujících levodopu/karbidopu s prodlouženým uvolňováním se dyskineze vyskytují s vyšší
četnostní, což je způsobeno potlačením tzv. fenoménu exkluze („off time“), který je léčivými přípravky
obsahujícími levodopu/karbidopu s prodlouženým uvolňováním snižován tzv. fenoménem inkluze tzv.
„on time“, který je někdy dyskinezemi doprovázen.
Nežádoucí účinky jsou klasifikovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté
(≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), s neznámou
četností výskytu (z dostupných údajů ji nelze posoudit).
Klasifikace podle orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinky
Průzkumy
Méně časté (≥ 1/1000 až <1/100)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Ubývaní na váze.
Přibývání na váze.
Byly pozorovány změny ve výsledcích laboratorních
zkoušek alkalické fosfatázy, AST, ALT,
laktátdehydrogenázy, bilirubinu, urey v krvi,
kreatininu, kyseliny močové, Coombsova testu.
Byl zaznamenán snížený hemoglobin, hematokrit
a zvýšené hodnoty glukózy v séru. Rovněž byla
hlášena
přítomnost leukocytů, bakterií a krve v moči.
Přípravky obsahující karbidopu/levodopu mohou
vést k falešně pozitivním reakcím na ketonová
tělíska v moči, pokud se tento test použije ke
stanovení ketonurie. Tato reakce se nezmění,
pokud se vzorek moči zahřeje na vodní lázni.
Falešně negativní výsledky testů se mohou objevit
při použití glukózaoxidázových metod testování
glykosurie.
Srdeční poruchy
Časté – velmi časté (> 1/100)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Palpitace
Poruchy srdečního rytmu
Poruchy krve a lymfatického systému
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Leukopenie, hemolytická a nehemolytická anémie,
trombocytopenie, agranulocytóza.
Poruchy nervového systému
Velmi časté (≥ 1/10)
Časté/velmi časté (> 1/100)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/ 1000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Dyskineze a motorické poruchy (abnormální
mimovolní pohyby).
Závratě, chorea.
Epizody bradykineze (fenomén „on-off“),
bolesti hlavy, parestézie, dystonie, somnolence,
včetně velmi vzácné nadměrné denní spavosti
a epizod náhlého usínání.
Synkopa, extrapyramidové poruchy,
snížená bystrost myšlení.
Neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.4.).
Demence, hořká chuť, zvýšený třes v rukou,
ataxie, aktivace latentního Hornerova syndromu,
ztuhlost, necitlivost, pocit stimulovanosti.
Vzácně se objevily křeče, příčinná souvislost
s užíváním levodopy nebo levodopy/karbidopy
však nebyla prokázána.
Dopaminergní dysregulační syndrom.
Poruchy oka
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Rozmazané vidění
Diplopie, rozšířené zorničky, okulogyrické krize,
blefarospasmus.
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Dušnost
Chrapot, zvláštní způsob dýchání, škytavka.
Gastrointestinální poruchy
Časté/velmi časté (> 1/100)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/ 1000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Nevolnost, sucho v ústech.
Průjem, zvracení, zácpa, dyspepsie.
Bolesti postihující gastrointestinální trakt.
Tmavé sliny.
Sialorhea, dysfagie, flatulence, krvácení do
gastrointestinálního traktu, vznik duodenálního
vředu, pálivý pocit na jazyku.
10
Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Tmavá moč.
Retence moči, inkontinence moči.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté (≥ 1/ 1 000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Kopřivka.
Angioedém, pruritus, Henoch–Schönleinova purpura,
alopecie, vyrážka, tmavý pot.
Nadměrné pocení.
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Svalové křeče.
Svalové záškuby, trismus.
Poruchy metabolismu a příjmu potravy
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Anorexie.
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Méně časté (≥ 1/ 1 000 až < 1/100)
Pády.
Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené (zahrnující cysty
a polypy)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Maligní melanom (viz bod 4.3.).
Cévní poruchy
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Ortostatické účinky včetně epizod hypotenze.
Erytémy.
Návaly horka, hypertenze, flebitida.
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/ 1000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Bolesti na hrudi, asténie.
Zhoršená chůze.
Únava.
Malátnost, otok, slabost.
Poruchy reprodukčního systému a prsu
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Priapismus
11
Psychiatrické poruchy
Časté/velmi časté (> 1/100)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
S neznámou četností výskytu
(z dostupných údajů ji nelze posoudit)*
Halucinace, zmatenost.
Neobvyklé sny, nespavost, deprese
smyšlenkami na sebevraždu nebo bez nich.
Agitovanost, psychotické epizody včetně bludů
a paranoidních myšlenek.
Patologické tíhnutí k hazardním hrám, zvýšené libido,
hypersexualita, nutkání k nadměrnému utrácení nebo
nakupování, přejídání a sklon k nadměrnému přejídání
se mohou objevit u pacientů léčených dopaminovými
agonisty a/nebo jinými dopaminergními terapiemi
obsahujícími levodopu, včetně léčiv obsahujících
levodopu/karbidopu s prodlouženým uvolňováním.
(viz bod 4.4. „Zvláštní upozornění a ochranná opatření
při používání“)
Úzkost, dezorientovanost, euforie, bruxismus.
Dopaminergní dysregulační syndrom.
* Nežádoucí účinky hlášené u levodopy nebo levodopy/karbidopy, které mohou být potenciálními
nežádoucími účinky přípravku Sinepar.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Dopaminergní dysregulační syndrom (Dopamine Dysregulation Syndrome, DDS) je porucha spojená
se závislostí pozorovaná u některých pacientů léčených karbidopou/levodopou. Postižení pacienti
představují kompulzivní model zneužívání dopaminergních léčiv, které užívají v dávkách výrazně
převyšujících dávky, nezbytné ke zmírnění motorických symptomů, což může v některých případech
vést až k těžké dyskinezi (viz také bod 4.4.).
Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné údaje.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
12
4.9. Předávkování
Postup při akutním předávkování přípravkem Sinepar je v podstatě stejný jako u akutního
předávkování levodopou; pyridoxin však není při neutralizaci jeho působení účinný.
Pacienti by měli být pod dohledem. Je třeba provést elektrokardiografické vyšetření pro diagnostiku
vzniku arytmií a v případě nutnosti nasadit vhodnou antiarytmickou léčba. Je nutné vzít v úvahu také
možnost, že pacient užil i jiná léčiva. Doposud nebyl nashromážděn dostatek zkušeností při provádění
dialyzační terapie, a proto její význam při zvládání stavu předávkování není možné posoudit.
Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné údaje
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: centrální dopaminergní léčiva, АТС kód: N04BA02
Mechanismus účinku
Parkinsonova choroba je degenerativní neurologická porucha vyznačující se progresivní ztrátou
dopaminergních nigrostriatálních neuronů.
Známky a symptomy, včetně rigidity, tremoru, bradykinézy, posturálních změn a poruch pohybového
aparátu, jsou obvykle adekvátně léčeny léčivy, která napodobují dopamin nebo nahrazují jeho úbytek.
Přípravek Sinepar, který kombinuje prekurzor dopaminu, levodopu, a inhibitor periferní
levodopadekarboxylázy, karbidopu, je účinný při zásobování mozku dopaminem. Karbidopa, která
neprostupuje hematoencefalickou bariérou, zvyšuje plazmatické hladiny a plazmatický poločas inhibicí
extracerebrální dekarboxylace levodopy, zejména ve střevní sliznici.
Příznaky Parkinsonovy choroby jsou spojeny se sníženou koncentrací dopaminu ve striatu v mozku.
Levodopa, metabolický prekurzor dopaminu, zmírňuje příznaky Parkinsonovy choroby, pravděpodobně
tím, že v mozku dochází k jeho přeměně na dopamin. Po perorálním podání rychle dekarboxyluje
a v extracerebrálních tkáních se přeměňuje na dopamin a pouze malé množství nezměněné levodopy se
dostává do centrálního nervového systému. Adekvátní terapeutický účinek proto vyžaduje velké dávky
levodopy, doprovázené často vedlejšími účinky, z nichž některé jsou vyvolávány dopaminem tvořeným
v extracerebrálních tkáních.
Karbidopa, která neprochází hematoencefalickou bariérou, inhibuje pouze extracerebrální
dekarboxylaci levodopy, zpravidla ve střevní sliznici. Tímto způsobem dochází ke zvyšování množství
levodopy, která bude transportována do mozku, kde bude následně přeměněna na dopamin. Tento děj
obvykle eliminuje potřebu vysokých dávek levodopy v častých intervalech. Nižší dávkování snižuje
nebo eliminuje gastrointestinální a kardiovaskulární nežádoucí účinky, které jsou spojeny s tvorbou
dopaminu v extracerebrálních tkáních.
Farmakodynamické účinky
U pacientů s Parkinsonovou chorobou, léčených přípravky obsahujícími levodopu, může docházet
k motorické nestabilitě, vyznačující se nedostatečností v souvislosti s vyčerpáním dávky, dyskinezí
způsobenou maximální dávkou a akinezí. U pacientů s motorickou nestabilitou, kteří užívají přípravek
Sinepar, se mohou dyskineze objevovat častěji, pokud užívají vyšší dávky (1500 mg levodopy za den),
což je spojeno se zkrácením doby exkluze, („off time“).
13
Pokročilá fáze motorické nestability („on-off“ fenomén) se vyznačuje nepředvídatelnými přechody
z pohyblivosti do nepohyblivosti. Přestože příčiny motorické nestability nejsou plně vysvětleny, bylo
prokázáno, že jejich dopad může být snížen aplikací vhodných léčebných režimů pro udržení stabilních
plazmatických hladin levodopy.
Přípravek Sinepar obsahuje 50 mg karbidopy a 200 mg levodopy v dávkovací formě s prodlouženým
uvolňováním, která je navržena tak, aby mohla léčivou látku uvolňovat po dobu 4 až 6 hodin. Tato
formulace léku dosahuje minimální variability plazmatických hladin levodopy v porovnání
s konvenčními přípravky obsahujícími levodopu/karbidopu.
Bylo zjištěno, že snížená tvorba dopaminu v extracerebrálních tkáních, např. srdci psů, poskytuje
ochranu před vznikem srdečních arytmií vyvolávaných dopaminem. Klinické studie ukazují výsledky
podporující hypotézu podobného protektivního účinku také u lidí, přestože dosavadní ověřené studie jsou
příliš omezené na to, aby bylo možné učinit přesvědčivé závěry. Po současném podávání karbidopy
a levodopy u člověka se plazmatické hladiny levodopy výrazně zvýšily v porovnání s výsledky
u levodopy podávané samostatné ve stejných dávkách, zatímco plazmatické hladiny dopaminu a kyseliny
homovanilové se výrazně snížily.
Bylo zaznamenáno, že hydrochlorid pyridoxinu (vitamín В6) v perorálních dávkách 10 až 25 mg vede
k rychlému zvratu antiparkinsonských účinků levodopy. Karbidopa tomuto účinku pyridoxinu zamezuje.
Při sledování pacientů, užívajících 100 až 500 mg pyridoxinu denně nebyl zaznamenán žádný zvrat
terapeutického účinku, když byli zároveň léčeni kombinací levodopa/karbidopa.
Klinická účinnost a bezpečnost
V klinických studiích byly u pacientů se středně těžkou až těžkou motorickou nestabilitou pozorovány kratší
časy exkluze („off time“) „off“ při podávání přípravku Sinepar tablety s prodlouženým uvolňováním. Jak na
straně pacientů, tak i na straně lékařů byly v průběhu léčby přípravkem Sinepar zaznamenány známky
zlepšení a aktivace denních aktivit ve stavu „on“ i „off“.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorbce
Farmakokinetické vlastnosti přípravku Sinerar
Farmakokinetické vlastnosti levodopy po podávání levodopy/karbidopy 200 mg/50 mg léčivých
přípravků s prodluženým uvolňováním ve formě tablet byly zkoumány mezi mladými a starými
zdravými dobrovolníky. Průměrná doba pro dosažení maximálních plazmatických hladin levodopy po
podání levodopy/karbidopy 200 mg/50 mg léčivých přípravků s prodluženým uvolňováním byla
přibližně dvě hodiny v porovnání s 0,75 hodiny u konvenčních tablet obsahujících
levodopu/karbidopu. Průměrné hodnoty maximální plazmatické hladiny levodopy byly
u levodopy/karbidopy 200 mg/50 mg léčivých přípravků s prodluženým uvolňováním o 60 % nižší než
u konvenčních tablet obsahujících levodopu/karbidopu.
Absorpce levodopy in vivo po podání levodopy/karbidopy 200 mg/50 mg léčivých přípravků
s prodluženým uvolňováním trvá 4 až 6 hodin. V těchto studiích, stejně jako i u pacientů, se
plazmatické koncentrace levodopy pohybovaly v užším rozmezí v porovnání s hodnotami
u konvenčních tablet obsahujících levodopu/karbidopu.
Vzhledem k tomu, že biologická dostupnost levodopy z levodopy/karbidopy 200 mg/50 mg léčivých
přípravků s prodluženým uvolňováním představuje v porovnání s biologickou dostupností
levodopy/karbidopy v konvenčních tabletách přibližně 70 %, bude denní dávka levodopy ve formulaci
léčivého přípravku s řízeným uvolňováním obvykle vyšší než v případě konvenčních formulací.
Nejsou známy žádné údaje o rychlém a neřízeném uvolňování složek levodopy/karbidopy 200 mg/mg léčivého přípravku s prodluženým uvolňováním.
14
Metabolismus karbidopy
Po perorální dávce radioaktivně značené karbidopy podávané zdravým osobám a pacientům
s Parkinsonovou chorobou bylo maximálních plazmatických hladin radioaktivity dosaženo za dvě až
čtyři hodiny u zdravých jedinců a za hodinu, hodinu a půl až pět hodin u nemocných osob. Přibližně
stejná množství byla u obou skupin vyloučena do moči a stolice. Porovnání metabolitů v moči
u zdravých jedinců a u nemocných osob ukázalo, že u obou skupin se toto léčivo metabolizuje stejným
způsobem. Vylučování nezměněného léčiva do moči je v zásadě dokončeno po sedmi hodinách
a představuje 35 % celkové radioaktivity v moči. Po této době bylo možné zjistit pouze přítomnost
metabolitů. Hlavními metabolity uvolňovanými u lidí byla kyselina α-methyl-3-methoxy-hydroxyfenylpropylová a kyselina α-methyl-3,4-dihydroxyfenylpropylová. Bylo vypočteno, že se
jedná o přibližně 14 %, respektive 10 % radioaktivních metabolitů. Byly také zjištěny dva méně
významné metabolity. Jeden byl identifikován jako 3,4-dihydroxyfenylaceton a druhý, ne však
s naprostou určitostí, jako N-methylkarbidopa. Výpočty odhadují, že každý z nich se na metabolitech
v moči podílí méně než 5 %. V posledně jmenovaném byla zjištěna také nezměněná karbidopa.
Přítomnost konjugátů nebyla zjištěna.
Metabolismus levodopy
Levodopa se z gastrointestinálního traktu rychle vstřebává a z velké části se metabolizuje. Přestože je
možné zjistit přítomnost více než 30 metabolitů, levodopa se přeměňuje především na dopamin,
epinefrin (adrenalin), norepinefrin (noradrenalin) a případně na kyselinu dihydroxyfenyloctovou,
kyselinu homovanilovou a kyselinu vanilylmandlovou. V cerebrospinální tekutině se objevuje 3-methyldopa. Její význam není znám.
Pokud byla pacientům s Parkinsonovou chorobou na dietě bez masných výrobků podána jedna dávka
radioaktivně značené levodopy, dosáhly plazmatické hladiny radioaktivity maximálních hodnot za
hodinu a půl až čtyři hodiny a hodnoty byly měřitelné po dobu 4 až 6 hodin.
Při maximálních hladinách bylo okolo 30 % radioaktivity ve formě katecholaminů, 15 % jako
dopamin a 10 % jako dopa. Radioaktivní sloučeniny byly rychle uvolňovány do moči, jedna třetina
dávky do dvou hodin. 80 až 90 % metabolitů v moči byly fenylkarboxylové kyseliny, především
kyselina homovanilová. Během 24 hodin bylo 1 až 2 % zjištěné radioaktivity v moči přítomno
v dopaminu a méně než 1 % bylo v epinefrinu (adrenalinu), norepinefrinu (noradrenalinu)
a nezměněné levodopy.
Vliv karbidopy na metabolismus levodopy
U zdravých jedinců karbidopa podstatně zvyšuje plazmatické hladiny levodopy, přičemž dosahuje
statisticky významných množství, naměřených v porovnání s placebem. Toto bylo zjištěno, pokud byla
karbidopa podávána dříve než levodopa a při jejich podávání současně. V jedné ze studií, kdy byla
předem podávána karbidopa, se plazmatické hladiny levodopy po jedné dávce zvýšily přibližně
pětinásobně, přičemž doba trvání měřitelných plazmatických koncentrací levodopy se prodloužilo ze
čtyř až na osm hodin. Pokud se v rámci jiných studiích podávala obě tato léčiva současně, dosažené
výsledky byly podobné.
Při provádění studie s jednou dávkou radioaktivně značené levodopy, která byla podávána pacientům
s Parkinsonovou chorobu, kteří před tím dostávali karbidopu, došlo k prodloužení eliminačního
poločasu celkové radioaktivity pocházející z levodopy ze tří hodin na patnáct hodin. Karbidopa
přinejmenším třikrát zvyšuje tu část radioaktivity, která pochází z nemetabolizované levodopy.
Hodnoty dopaminu v plazmě i v moči a kyseliny homovanilové se v případě předchozího podávání
karbidopy snížily.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku
Toxikologie
Průměrné denní dávky současně podávané levodopy a karbidopy u lidí jsou 100 mg, respektive 1 g, což
je přibližně 2 mg/kg karbidopy a 20 mg/kg levodopy.
Perorální dávky LD50 karbidopy byly 1750 mg/kg u dospělých samic myší, a dále pak 4810 mg/kg
a 5610 mg/kg u mláďat, respektive u samic a samců potkanů. Akutní toxicita po perorálním podání
karbidopy je u odstavovaných potkaních mláďat a dospělých potkanů podobná, avšak pro potkany
15
v období kojení byla sloučenina toxičtější. Projevy účinků léčiva u myší a potkanů jsou podobné a patří
k nim ptóza, ataxie a snížená pohybová aktivita. U myší se objevuje bradypnea. K úhynům dochází
v průběhu prvních 24 hodin a vzácné jsou případy úhynů do 12 dnů.
Perorální LD50 levodopy se pohybovala v rozmezí od 800 mg/kg u samců a samic kojených mláďat
potkanů do 2260 mg/kg u mladých potkaních samic. Známkami účinku léčiva jsou zvukové projevy,
podrážděnost, vzrušivost a zvýšená pohybová aktivita, následovaná sníženou aktivitou po jedné až dvou
hodinách. K úhynům obvykle dochází během 30 minut nebo následující den, vzácně však do pěti dnů.
Perorální LD50 různých kombinací karbidopy a levodopy se u myší pohybovala v rozmezí od mg/kg u poměru 1 : 1 do 3270 mg/kg u poměru 1 : 3. Tato množství jsou součtem jednotlivých dávek
karbidopy a levodopy. Sledované poměry nad 1 : 3 (1 : 4, 1 : 5, 1 : 10) charakteristiky LDv porovnání s charakteristikami stanovenými u poměru 1 : 3 statisticky významně neměnily.
Poměry 1 : 3 a vyšší byly méně toxické než poměry 1 : 1 a 1 : 2. Známky toxicity zahrnují svědění na
ocasech a v srsti, ataxii, slzení a zvýšenou pohybovou aktivitu. Při dávkách 1500 mg/kg nebo vyšších
byly pozorovány klinické křeče a zvýšená dráždivost. Při dávkách 4120 mg/kg a vyšších byl
zaznamenán silný třes hlavy a těla. K úhynům docházelo 30 minut až 24 hodin po podání dávek a 5780 mg/kg a do 12 dní po dávce 2940 mg/kg.
Výzkumy chronické toxicity po perorálním podání karbidopy byly prováděny po dobu jednoho roku
na opicích a 96 týdnů na potkanech za použití dávek od 25 do 135 mg/kg denně. U opic nebyly
v souvislosti s léčivem pozorovány žádné účinky. U potkanů, stejně jako u některých dalších zvířat, se
objevila letargie, a to ve všech dávkových skupinách. U potkanů, kterým byly podávány nejvyšší
dávky, bylo zaznamenáno výrazné zvýšení hmotnosti ledvin v porovnání s kontrolními zvířaty,
přestože nebyly pozorovány žádné mikroskopické ani makroskopické změny, které by to vysvětlovaly.
Nedošlo k žádným histologickým změnám, které by měly souvislost s podáváním léčiv. V průběhu
96týdenního výzkumu na potkanech nebyl prokázán žádný vliv karbidopy na typ ani četnost výskytu
neoplazií.
Karbidopa podávaná psům vedla k nedostatku pyridoxinu, čemuž je možné zabránit současným
podáváním pyridoxinu.
S výjimkou nedostatku pyridoxinu u psů nevykázala karbidopa žádné toxické účinky spojené
s hydraziny. Tři poměry dávkování levodopy a karbidopy, podávané perorálně opicím po dobu týdnů a potkanům po dobu 106 týdnů, ukázaly, že hlavní fyzikální účinky jsou způsobovány
především farmakodynamickým působením těchto látek. Sledované dávky (karbidopa/levodopa) byly
10/20, 10/50 a 10/100 mg/kg denně. Dávky 10/20 mg/kg za den nemají žádné zjevné fyzické účinky.
U opic, kterým byly podávány dávky 10/50 a 10/100 mg/kg za den, se objevila hyperaktivita, která
v případě vyšší z uvedených dávek přetrvávala 32 týdnů. U dávky 10/40 mg/kg za den se hyperaktivita
v průběhu pozorování snižovala a po 14. týdnu nebyla zaznamenávána vůbec.
Svalová nekoordinovanost a slabost byly zaznamenány do 22. týdne při dávkách 10/100 mg/kg za den.
Patologické studie neprokázaly žádné morfologické změny.
U potkanů, kterým bylo podáváno 10/50 a 10/100 mg/kg denně, byla pozorována nižší aktivita
v porovnání s obvyklou a zaznamenány abnormální polohy těla. Vyšší dávky způsobovaly nadměrné
slinění. Objevilo se také přibývání na váze. Patologické studie odhalily velmi slabou hypertrofii
acinárních buněk submandibulárních žláz u dvou potkanů, kterým bylo podáváno 10/100 mg/kg
denně po dobu 26 týdnů. Ani u jedné z dávek podávaných po dobu 54 nebo 106 týdnů nebyly zjištěny
16
žádné histomorfologické účinky.
Hypertrofie acinárních buněk slinných žláz byla zaznamenána u potkanů, kterým byly krátkodobě
podávány vyšší kombinované dávky, stejně jako při podávání samotné levodopy.
Teratologické a reprodukční studie
Karbidopa neprokázala u myší a králíků po podávání dávek 120 mg/kg denně žádné teratogenní
účinky.
Levodopa způsobovala u králíků po podávání dávek 125 a 250 mg/kg denně malformace kostry
a vnitřních orgánů.
Při kombinovaných dávkách karbidopy a levodopy, pohybujících se od 25/250 do 100/500 mg/kg
denně, nebyly prokázány žádné teratogenní účinky u myší, ale u králíků se objevily viscerální
a kosterní malformace, podobné malformacím vyvolávaným podáváním levodopy samotné.
Karbidopa neměla žádný vliv na fertilitu a přežívání mláďat, pokud byla potkanům podávána
v dávkách 30, 60 nebo 120 mg/kg denně. Nejvyšší dávka vedla ke zpomalenému přírůstku tělesné
hmotnosti u samců potkanů.
Podávání karbidopy/levodopy v dávkách 10/20, 10/50 nebo 10/100 mg/kg denně nemělo žádné
nepříznivé účinky na fertilitu potkaních samců a samic, jejich reprodukční schopnosti ani na růst
a přežívání jejich mláďat.
Karcinogeneze
V průběhu 96týdenního zkoumání karbidopy v perorálních dávkách 25, 45 nebo 135 mg/kg denně
nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl mezi potkany, kterým bylo podáváno léčivo, a kontrolními
potkany, pokud jde o mortalitu a vznik novotvarů.
Kombinace karbidopy a levodopy (10/20, 10/50 a 10/100 mg/kg za denně) byly podávány potkanům
perorálně po dobu 106 týdnů. V porovnání s kontrolními zvířaty nebyly pozorovány žádné účinky na
mortalitu ani typ a četnost novotvarů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 603)
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel 50LV)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Kyselina fumarová
Stearylfumarát sodný
Chinolinová žluť (E104)
Potah tablety:
Hydroxypropylmethylcelulóza (Pharmacoat 606)
Makrogol Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
17
6.2. Nekompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
roky
6.4. Zvláštní podmínky uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °С na suchém a tmavém místě.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Blistry PVC/PVDC/Al.
Jedna papírová krabička obsahuje 10 blistrů, každý s 10 tabletami s prodlouženým uvolňováním.
6.6. Zvláštní ochranná opatření při likvidaci přípravku a zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Tchaikapharma High Quality Medicines Inc.
Boulevard G. M. Dimitrov No 1172 Sofia, Bulharsko
Tel: +359 2 962 54 Fax: +359 2 9603 E-mail: info@tchaikapharma.com
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
Registrační číslo:
9. DATUM UDĚLENÍ PRVNÍHO POVOLENÍ/OBNOVENÍ POVOLENÍ K UVEDENÍ NA
TRH
Datum udělení prvního povolení k uvedení na trh: 06.04.Datum posledního obnovení povolení k uvedení na trh: 23.06.
10. DATUM AKTUALIZACE TEXTU
Listopad
Více o léku Sinepar
Sinepar souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Sinepar
Ostatní nejvíce nakupují
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 839 Kč |