Semglee Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu; insuliny a analoga dlouze působící, k injekční
aplikaci.
ATC kód: A10AE04.

Přípravek Semglee je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Insulin-glargin je analog lidského insulinu cíleně připravený tak, aby měl malou rozpustnost při
neutrálním pH. Je úplně rozpustný při kyselém pH injekce do podkožní tkáně je kyselý roztok neutralizován, což vede ke vzniku mikroprecipitátů, ze
kterých jsou plynule uvolňována malá množství insulin-glarginu, zajišťující hladký a předvídatelný
profil koncentrace/čas bez vrcholu a s prodlouženým trváním účinku.

Insulin-glargin je metabolizován na 2 aktivní metabolity, M1 a M2
Vazba na insulinový receptor: Podle studií in vitro je afinita insulin-glarginu a jeho metabolitů Ma M2 k lidskému receptoru pro insulin podobná jako afinita lidského insulinu.

Vazba na receptor pro IGF-1: Afinita insulin-glarginu k lidskému receptoru pro IGF-1 je přibližně
5krát až 8krát vyšší než afinita lidského insulinu

zatímco metabolity M1 a M2 se vážou na receptor pro IGF-1 s o něco menší afinitou v porovnání
s lidským insulinem.

Celková terapeutická koncentrace insulinu s diabetem 1. typu byla výrazně nižší než koncentrace potřebná pro obsazení poloviny maximálního
počtu receptorů pro IGF-1 a následnou aktivaci mitogenně-proliferativní cesty spouštěné receptorem
pro IGF-1. Fyziologické koncentrace endogenního IGF-1 mohou aktivovat mitogenně-proliferativní
cestu, nicméně terapeutické koncentrace při léčbě insulinem, včetně léčby insulin-glarginem, jsou
značně nižší než farmakologické koncentrace potřebné k aktivaci IGF-1 cesty.

Primárním účinkem insulinu, včetně insulin-glarginu, je regulace metabolismu glukózy.
Insulin a jeho analoga snižují hladinu glukózy v krvi stimulací periferního vychytávání glukózy,
zvláště kosterními svaly a tukem, a inhibicí glukoneogeneze v játrech. Insulin inhibuje lipolýzu
v tukových buňkách, inhibuje proteolýzu a podporuje syntézu proteinů.

V klinicko-farmakologických studiích se ukázalo, že při intravenózním podání jsou insulin-glargin
a lidský insulin ekvipotentní, jsou-li podány ve stejných dávkách. Stejně jako u všech insulinů může
být průběh účinku insulin-glarginu ovlivněn fyzickou aktivitou a dalšími proměnnými faktory.

Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebo u pacientů s diabetem 1. typu byl pomocí metody
euglykemického clampu nástup účinku subkutánně podaného insulin-glarginu pomalejší než nástup
účinku lidského NPH insulinu. U insulin-glarginu byl profil účinku plynulý, bez vrcholu a
s prodlouženým trváním účinku.

Následující graf ukazuje výsledky ze studie u pacientů:

Profil účinku u pacientů s diabetem 1. typu
Poměr utilizace glukózy*


▬ Insulin-glargin
— NPH insulin
Čas
* stanovený jako množství glukózy dodané k udržení konstantních plazmatických hladin glukózy

Prodloužený účinek subkutánního insulin-glarginu je v přímém vztahu k jeho pomalejší absorpci
a umožňuje podávání jednou denně. Doba trvání účinku insulinu a insulinových analogů, jako je
insulin-glargin, může u různých jedinců nebo u téhož jedince značně kolísat.

V klinické studii byly příznaky hypoglykémie nebo kontraregulačních hormonálních odpovědí po
intravenózně podaném insulin-glarginu a po intravenózně podaném lidském insulinu podobné jak
u zdravých dobrovolníků, tak u pacientů s diabetem 1. typu.

V klinických studiích bylo pozorováno, že protilátky zkříženě reagují s lidským insulinem a insulin-
glarginem se stejnou četností ve skupině léčené NPH insulinem a ve skupině léčené insulin-glarginem.



Účinky insulin-glarginu 5leté klinické studii kontrolované NPH posuzovaných podle škály Early Treatment Diabetic Retinopathy Study retinopatie o 3 stupně nebo více u 1 024 pacientů s diabetem 2. typu. Z hlediska progrese diabetické
retinopatie nebyl pozorován žádný rozdíl při srovnání insulin-glarginu a NPH insulinu.

ORIGIN studie s 2 × 2 faktoriálním uspořádáním, která zahrnovala 12 537 účastníků s vysokým
kardiovaskulárním glukózové tolerance antidiabetikem glarginem Prvním primárním složeným cílovým parametrem účinnosti byla doba do prvního výskytu úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu příhody; druhým primárním složeným cílovým parametrem účinnosti byla doba do prvního výskytu
některého z nežádoucích účinků v prvním složeném cílovém parametru nebo doba do prvního
revaskularizačního výkonu srdečního selhání.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly úmrtí z jakékoli příčiny a kombinované mikrovaskulární
komplikace.

Při srovnání se standardní péčí se u insulin-glarginu nezměnilo relativní riziko CV onemocnění a CV
mortalita. Ve dvou složených primárních cílových parametrech nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi
insulin-glarginem a standardní léčbou, v jakékoli dílčí složce zahrnující primární cíle; v úmrtí
z jakékoli příčiny nebo pro kombinované mikrovaskulární komplikace.

Průměrná dávka insulin-glarginu na konci studie byla 0,42 U/kg. Ve výchozím bodě studie měli
účastníci medián hodnoty HbA1c 6,4 %. Medián hodnoty HbA1c se během léčby pohyboval v rozmezí
5,9 až 6,4 % ve skupině s insulin-glarginem a 6,2 % až 6,6 % ve skupině se standardní léčbou během
následné doby sledování.
Výskyt závažné hypoglykémie skupině s insulin-glarginem a 0,30 ve skupině se standardní léčbou, zatímco výskyt potvrzené
nezávažné hypoglykémie byl 7,71 ve skupině s insulin-glarginem a 2,44 ve skupině se standardní
léčbou. Během 6 let trvání této studie nebyl u 42 % účastníků ve skupině s insulin-glarginem
zaznamenán žádný výskyt hypoglykémie.

Při poslední návštěvě lékaře v rámci studie bylo zjištěno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti o 1,4 kg
ve skupině s insulin-glarginem a průměrný pokles o 0,8 kg ve skupině se standardní léčbou.

Pediatrická populace

V randomizované kontrolované klinické studii byli pediatričtí pacienti s diabetem 1. typu insulin užíván před každým jídlem. Insulin-glargin byl podáván jednou denně před ulehnutím a lidský
NPH insulin byl podáván jednou nebo dvakrát denně. U obou léčebných skupin byly pozorovány
podobné účinky na glykovaný hemoglobin a incidenci symptomatické hypoglykémie, nicméně
plazmatická hladina glukózy měřená nalačno se v porovnání s výchozí hodnotou více snížila ve
skupině s insulin-glarginem než ve skupině s NPH insulinem.
Kromě toho byla hypoglykémie ve skupině s insulin-glarginem méně závažná. 143 pacientů léčených
v této studii insulin-glarginem pokračovalo v léčbě insulin-glarginem v nekontrolované prodloužené
fázi studie s průměrnou dobou sledování 2 roky. Během tohoto období prodloužené léčby insulin-
glarginem nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály.

Byla provedena také zkřížená studie srovnávající insulin-glargin plus insulin lispro oproti NPH
insulinu plus rychle působící lidský insulin

randomizovanějako v pediatrické studii zmíněné výše bylo snížení plazmatické hladiny glukózy nalačno v porovnání
s výchozí hodnotou větší ve skupině s insulin-glarginem než ve skupině s NPH.
Změny HbA1c od výchozí hodnoty byly u obou léčebných skupin podobné, nicméně hodnoty glukózy
v krvi zaznamenané v noci byly signifikantně vyšší ve skupině s insulin-glarginem / insulinem lispro
než ve skupině s NPH / rychle působícím lidským insulinem, s průměrnou nejnižší dosaženou
hodnotou 5,4 mmol/l oproti 4,1 mmol/l. Tomu odpovídají i incidence noční hypoglykémie, která byla
32 % ve skupině s insulin-glarginem/insulinem lispro a 52 % ve skupině s NPH rychle působícím
lidským insulinem.

Byla provedena 24týdenní klinická studie s paralelními skupinami, která zahrnovala 125 dětí ve věku
až 6 let s diabetem mellitem 1. typu a porovnávala podávání insulin-glarginu jednou denně ráno
a podávání NPH insulinu jednou nebo dvakrát denně jako bazálního insulinu. Obě skupiny dostávaly
bolus insulinu před jídlem.
Primární cíl studie, tj. demonstrovat non-inferioritu insulin-glarginu vůči NPH podle výskytu všech
hypoglykemických příhod, nebyl dosažen a u insulin-glarginu se prokázala tendence ke zvýšení počtu
hypoglykemických příhod [poměr frekvence u insulin-glarginu vs. NPH Hodnoty glykovaného hemoglobinu a variabilita glykémie byly srovnatelné v obou léčebných
skupinách. V rámci této klinické studie nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály.