Rozetin Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Při podávání fixní kombinace nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce. Průměrné hodnoty AUC a Cmax u celkového ezetimibu a rosuvastatinu se nelišily
u monoterapeutické skupiny a skupiny užívající kombinaci rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg.

Absorpce

Ezetimib
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní
fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) dosahuje během 1 až 2 hodin ezetimib-glukuronid a 4 až 12 hodin ezetimib. Absolutní
biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných
médiích vhodných pro injekční podání.

Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální
biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv, pokud se podal ve formě ezetimibu 10 mg tablety.
Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Rosuvastatin
Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Distribuce

Ezetimib
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské plazmě.

Rosuvastatin
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a
clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže
na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace

Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze)
byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními
látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10–20 % a 80–% celkového množství léčivé látky v plazmě. Ezetimib i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z
plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas rozpadu pro ezetimib a
ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.



Rosuvastatin
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus
s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450.
Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní
identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 %
méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-
CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace

Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách nebyly v plazmě
žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Rosuvastatin
Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a
neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas
plazmatické eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nezvyšuje s rostoucí dávkou přípravku.
Geometrický průměr hodnoty plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,%). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC celkového ezetimibu u pacientů s mírnou
poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 5-6) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně
1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu ve
srovnání se zdravými jedinci přibližně 4násobná. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není
nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů
se středně těžkou nebo těžkou (skóre Child-Pugh > 9) poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto
pacientům ezetimib podávat (viz bod 4.4).

Rosuvastatin
Ve studii u pacientů s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinu u jedinců s Child-Pughovým skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pughovým skóre a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně 2násobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre.
Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pughovým skóre vyšším než 9.

Porucha funkce ledvin

Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n = 8; průměrná


hodnota CrCL ≤ 30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu ve srovnání
se zdravými jedinci (n = 9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky
významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.
Další pacient v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně
cyklosporinu) vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Rosuvastatin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až
středně těžká renální insuficience neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani N-
desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (Clcr < 30 ml/min) byl zjištěn 3násobný
vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a 9násobný vzestup koncentrací N-
desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v
rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými
dobrovolníky.

Věk a pohlaví

Ezetimib
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců
léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat.

Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů.
Snížení LDL-C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné.
Proto není nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.

Rosuvastatin
Věk a pohlaví nemá u dospělých vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu.

Rasa

Rosuvastatin
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně 2násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax
u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským
etnikem. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační
farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským
a černým etnikem.

Genetický polymorfismus

Rosuvastatin
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP
transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým
polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus
SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen se zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, resp.
zvýšením expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato
specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří
k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

Pediatrická populace

Ezetimib
Farmakokinetika ezetimibu je u dětí ≥ 6 let i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro


pediatrickou populaci < 6 let nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících
pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií.

Rosuvastatin
Farmakokinetické parametry rosuvastatinu u pediatrických pacientů s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií ve věku 10–17 let nebyly plně charakterizovány. Malá farmakokinetická studie s
rosuvastatinem (podávaným ve formě tablet) u 18 pediatrických pacientů prokázala, že expozice u
pediatrických pacientů se jeví jako srovnatelná s expozicí u dospělých pacientů. Výsledky navíc
naznačují, že se neočekává velká odchylka od úměrnosti dávky.