Rozetin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, kombinace různých látek upravujících
hladinu lipidů. ATC kód: C10BA06.

Mechanismus účinku
Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Přípravek Rozetin
obsahuje ezetimib a rosuvastatin, dvě hypolipidemické látky se vzájemně se doplňujícími mechanismy
účinku. Přípravek Rozetin snižuje zvýšený celkový cholesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B
(Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non-HDL-C) a zvyšuje
cholesterol vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí absorpce a syntézy cholesterolu.

Ezetimib
Ezetimib patří do nové skupiny látek snižujících hladinu lipidů, inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol [např. statinů,
sekvestrantů žlučových kyselin (pryskyřic)], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných sterolů).
Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je
odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.

Rosuvastatin
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán při snižování hladiny cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a


degradaci LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky

Ezetimib
Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu;
výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v
játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu. V
2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií vykazoval ezetimib sníženou intestinální
absorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem. Byla provedena řada preklinických studií s
cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání
[14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin,
progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.

Podávání ezetimibu se statinem je účinné při snižování rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční a AKS v anamnéze.

Rosuvastatin
Rosuvastatin snižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje HDL-
cholesterol. Snižuje také ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz Tabulka 2).
Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a
ApoB/ApoA-I.

Tabulka 2: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).

Dávka
(mg)
n LDL-C Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutický účinek se projeví v průběhu jednoho týdne od zahájení léčby a 90% maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a poté se
udržuje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ezetimib
V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný buď jako monoterapie nebo spolu se
statinem významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol nízkodenzitních lipoproteinů
(LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol vysokodenzitních
lipoproteinů (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů
s hypercholesterolemií, kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C
podle Národního programu pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol
Education Program - NCEP) - (2,6–4,1 mmol/l, 100–160 mg/dl, podle výchozích charakteristik)


randomizováno do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající
léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C (~82 %),
dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu svých cílových
hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny s placebem, a to
72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin LDL-C byla
značně odlišná (25 % u ezetimibu oproti 4 % u placeba). Navíc ezetimib, přidaný k již probíhající
terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-C, ve
srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty C-
reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích u 719 pacientů s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání s
placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil
HDL-C (3 %). Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných
vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující lipidy,
nenarušuje tvorbu adrenokortikálního steroidního hormonu.

Rosuvastatin
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou
hypertriglyceridemií i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny
pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle „guidelines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 %
pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii u 435 pacientů s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl
rosuvastatin podáván v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky
vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a s ohledem na terapeutické cíle. Po titraci dávky na mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. 33 % pacientů dosáhlo směrné hodnoty EAS
pro hladinu LDL-C (< 3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku byla v otevřené studii hodnocena odpověď 42 pacientů
s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve zkoumané
populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

Kombinace rosuvastatin/ezetimib

Šestitýdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie s paralelními skupinami hodnotila
bezpečnost a účinnost ezetimibu (10 mg) přidaného ke stabilní léčbě rosuvastatinem vs. zvyšování
titrace rosuvastatinu 5–10 mg nebo 10–20 mg ( n = 440). Souhrnná data prokázala, že ezetimib
přidaný ke stabilnímu rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg snížil LDL-C o 21 %. Naproti tomu
zdvojnásobení rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo LDL-C o 5,7 % (rozdíl mezi skupinami
15,2%, p < 0,001). Jednotlivě ezetimib + rosuvastatin 5 mg snižoval LDL-C více než rosuvastatin mg (rozdíl 12,3%, p < 0,001) a ezetimib + rosuvastatin 10 mg snižoval LDL-C více než rosuvastatin
20 mg (rozdíl 17,5%, p < 0,001).
Byla navržena šestitýdenní randomizovaná studie, která zkoumala účinnost a bezpečnost rosuvastatinu
v dávce 40 mg samotného nebo v kombinaci s ezetimibem 10 mg u pacientů s vysokým rizikem
ischemické choroby srdeční (n = 469). Významně více pacientů užívajících ezetimib + rosuvastatin
než samotný rosuvastatin dosáhlo svého cíle ATP III LDL-C (< 100 mg/dl, 94,0 % vs. 79,1 %, p <
0,001). Rosuvastatin 40 mg byl účinný při zlepšování aterogenního lipidového profilu u této vysoce
rizikové populace.


Randomizovaná, otevřená, 12týdenní studie zkoumala hladinu snížení LDL v každém léčebném
rameni (ezetimib + rosuvastatin 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, 10 mg/80 mg). Snížení
oproti výchozí hodnotě u kombinací s nízkou dávkou rosuvastatinu bylo 59,7%, což je významně lepší
výsledek než u kombinací s nízkou dávkou simvastatinu, 55,2% (p < 0,05). Léčba kombinací
vysokých dávek rosuvastatinu snížila hladinu LDL-C o 63,5 % ve srovnání se snížením o 57,4 % při
kombinaci vysokých dávek simvastatinu (p < 0,001).

Pediatrická populace
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií s přípravkem
Rozetin u všech podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu (viz bod 4.Informace o použití v pediatrické populaci).