Puri-nethol Užívání po expiraci, upozornění a varování

Puri-Nethol je účinným cytotoxickým lékem, který se má užívat jen pod dozorem lékařů se zkušenostmi
s podáváním těchto látek.

Sledování

Protože má přípravek Puri-Nethol výrazný myelosupresivní účinek, je během indukce remise nutné denně
sledovat celkový krevní obraz. Během léčby je nutné pacienty důkladně sledovat.


Cytotoxicita a hematologické sledování

Léčba monohydrátem merkaptopurinu způsobuje útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii a
trombocytopenii a méně často k anémii. V průběhu léčby se mají pečlivě sledovat hematologické
parametry. Počet leukocytů a trombocytů nadále klesá i po ukončení léčby, proto při prvních známkách
abnormálně velkého poklesu jejich počtu má být léčba ihned přerušena. Útlum kostní dřeně je reverzibilní,
pokud se léčba monohydrátem merkaptopurinu včas vysadí.

Existují jedinci s vrozenou nedostatečnou aktivitou enzymu TPMT, kteří jsou velmi citliví na
myelosupresivní účinek monohydrátu merkaptopurinu a jsou náchylní k rozvoji náhlého útlumu kostní
dřeně po zahájení léčby monohydrátem merkaptopurinu. Tato porucha může být zhoršena současným
podáváním léčivých látek, které inhibují enzym TPMT, jako je olsalazin, mesalazin nebo sulfasalazin.
Některé laboratoře nabízejí testování deficitu TPMT, přestože se neprokázalo, že by tyto testy odhalily
všechny pacienty ohrožené závažnou toxicitou. Proto je nezbytné pečlivě sledovat krevní obraz. Aby se
zabránilo rozvoji život ohrožujícího útlumu kostní dřeně, je u homozygotních pacientů s deficitem TPMT
obvykle nutné výrazně snížit dávku.

Možná souvislost mezi sníženou aktivitou enzymu TPMT a sekundárními leukemiemi a myelodysplazií
byla hlášena u jedinců užívajících monohydrát merkaptopurinu v kombinaci s jinými cytostatiky (viz
bod 4.8)

Při přechodu z jiných lékových forem merkaptopurinu se u pacienta doporučuje pečlivě sledovat
hematologické parametry.

Imunosuprese

Imunizace pomocí vakcíny obsahující živé mikroorganismy může u jedinců s oslabeným imunitním
systémem způsobit infekci. Imunizace vakcínami, které obsahují živé mikroorganismy, se proto
nedoporučuje.. Ve všech případech nesmí být pacientům v remisi podána vakcína obsahující živé
mikroorganismy do doby, kdy u pacienta nebude předpoklad, že bude schopný na vakcínu reagovat.
Interval mezi vysazením chemoterapie a obnovou schopnosti reagovat na vakcínu u pacienta závisí na
intenzitě a typu imunosuprese vyvolané použitými léky, základním onemocněním a jinými faktory.

Souběžné podávání ribavirinu a monohydrátu merkaptopurinu se nedoporučuje. Ribavirin může snížit
účinnost a zvýšit toxicitu monohydrátu merkaptopurinu (viz bod 4.5).

Během indukce remise při akutní myeloidní leukemii může pacient často překonat období relativní aplazie
kostní dřeně a je důležité, aby byly k dispozici vhodné podpůrné prostředky.

Pokud se monohydrát merkaptopurinu kombinuje s dalšími léky, jejichž primární nebo sekundární toxicitou
je myelosuprese (viz bod 4.5), může být nutné snížení dávkování.

Hepatotoxicita

Monohydrát merkaptopurinu je hepatotoxický a během léčby mají být v týdenních intervalech prováděna
vyšetření funkce jater. Především plazmatické hladiny gamaglutamyltransferázy (GGT) mohou předurčovat
vysazení léku z důvodu hepatotoxicity. Častější sledování se doporučuje u pacientů s existující poruchou
funkce jater a u pacientů, kteří užívají jiná potenciálně hepatotoxická léčiva. Pacienty je nutné poučit, aby
v případě vzniku žloutenky okamžitě přerušili užívání monohydrátu merkaptopurinu (viz bod 4.8).


Renální toxicita

Během navození remise, kdy dochází k rychlé lýze buněk, mají být sledovány hladiny kyseliny močové
v krvi a moči vzhledem k možnému rozvoji hyperurikemie a/nebo hyperurikosurie s rizikem nefropatie
způsobené kyselinou močovou. Hydratace a alkalizace moči mohou minimalizovat možné renální
komplikace.

Porucha funkce ledvin a/nebo jater

Při podávání monohydrátu merkaptopurinu pacientům s poruchou funkce ledvin a/nebo jater se doporučuje
opatrnost (viz body 4.2 a 5.2).

U těchto pacientů je třeba uvažovat o snížení dávky a je nutné pečlivě sledovat hematologickou odpověď na
léčbu.

Pankreatitida při léčbě mimo schválené indikace u pacientů se zánětlivým onemocněním střev

Pankreatitida při léčbě mimo schválené indikace u pacientů se zánětlivým onemocněním střev byla hlášena
s četností výskytu ≥ 1/100 až < 1/10 („časté“).

Mutagenita a karcinogenita

Pacientům, kteří užívají imunosupresivní léčbu včetně monohydrátu merkaptopurinu, hrozí vyšší riziko
rozvoje lymfoproliferativního onemocnění a jiných malignit, především nádorů kůže (melanom a
non-melanom), sarkomů (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinomu děložního hrdla in situ. Zvýšené riziko
pravděpodobně souvisí se stupněm a délkou imunosuprese. Bylo zjištěno, že přerušení imunosuprese může
vést k částečné regresi lymfoproliferativního onemocnění.

Léčebný režim, který obsahuje více imunosupresiv (včetně thiopurinů), má být užíván s opatrností, neboť
může způsobit lymfoproliferativní onemocnění, které v některých případech vedlo k úmrtí. Kombinace více
imunosupresiv užívaných současně zvyšuje riziko lymfoproliferativních onemocnění asociovaných s virem
Epstein-Barrové (EBV).

Zvýšení chromozomálních aberací bylo pozorováno v periferních lymfocytech leukemických pacientů,
u pacienta s karcinomem ledvin, který užíval nespecifikovanou dávku monohydrát merkaptopurinu a
u pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčených dávkami 0,4-1,0 mg/kg/den.

Monohydrát merkaptopurinu je s ohledem na své působení na buněčnou kyselinu deoxyribonukleovou
(DNA) potenciálně karcinogenní a je proto nutno vzít v úvahu teoretické riziko karcinogeneze.

Byly popsány dva případy výskytu akutních nelymfatických leukemií u pacientů, kteří užívali monohydrát
merkaptopurinu v kombinaci s dalšími léky, kvůli jiným než neoplastickým onemocněním.

Byl hlášen jeden případ, kdy byl pacientovi léčenému pro pyoderma gangrenosum podáván monohydrát
merkaptopurinu a později u něj vznikla akutní nelymfatická leukemie, ale není jasné, zda byla součástí
přirozeného průběhu onemocnění anebo měl monohydrát merkaptopurinu kauzální úlohu.

U jednoho pacienta s Hodgkinovou chorobou, který byl léčen monohydrát merkaptopurinem v kombinaci
s dalšími cytostatiky, se objevila akutní myelogenní leukemie.

U jedné pacientky užívající monohydrát merkaptopurinu k léčbě myastenia gravis došlo po dvanácti a půl
roce k rozvoji chronické myeloidní leukemie.


Hepatosplenický T-buněčný lymfom byl hlášen u pacientů se zánětlivým onemocněním střev* léčených
azathioprinem (prekurzorem monohydrátu merkaptopurinu) nebo monohydrátem merkaptopurinu, s nebo
bez souběžné léčby protilátkou anti-TNF alfa. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu má agresivní
průběh a bývá obvykle fatální (viz také bod 4.8).
*zánětlivé onemocnění střev (IBD) je neschválenou indikací.

Syndrom aktivace makrofágů

Syndrom aktivace makrofágů (MAS) je známá, život ohrožující porucha, která se může vyvinout u pacientů
s autoimunitními onemocněními, zejména se zánětlivým onemocněním střev (IBD, inflammatory bowel
disease), a vyšší náchylnost ke vzniku tohoto onemocnění lze očekávat při použití monohydrátu
merkaptopurinu (neschválená indikace). Pokud vznikne MAS, nebo je podezření na MAS, je třeba co
nejdříve pacienta vyšetřit a zahájit léčbu, přičemž se má ukončit léčba monohydrátem merkaptopurinu.
Lékaři mají věnovat pozornost příznakům infekce, jako je EBV a cytomegalovirem (CMV), protože jde
o známé spouštěče MAS.

Poruchy metabolismu a výživy

Podávání purinových analogů, azathioprinu a merkaptopurinu, může interferovat s metabolickou dráhou
niacinu, což může vést k nedostatku kyseliny nikotinové (pelagra). Při užívání azathioprinu a
merkaptopurinu bylo hlášeno několik případů, zejména u pacientů s IBD (Crohnova choroba, ulcerózní
kolitida). Diagnóza pelagry má být zvážena u pacienta, u kterého se objeví lokalizovaná pigmentovaná
vyrážka (dermatitida), gastroenteritida (průjem), nebo neurologické deficity, včetně poklesu kognitivních
funkcí (demence). Má být zahájena vhodná lékařská péče s doplněním niacinu/nikotinamidu a zváženo
snížení dávky nebo vysazení léčby azathioprinem.

Infekce

U pacientů léčených monohydrátem merkaptopurinu v monoterapii nebo v kombinacii s jinými
imunosupresivy včetně kortikosteroidů se prokázala zvýšená citlivost na virové, mykotické a bakteriální
infekce včetně závažné atypické infekce a reaktivace virů. U těchto pacientů může být infekční onemocnění
a komplikace závažnější než u pacientů neléčených.

Před zahájením léčby je nezbytné zvážit možnost expozice virem varicella zoster nebo výskyt infekce
virem varicella zoster v anamnéze. Do úvahy se mají vzít místní doporučení pro profylaktickou léčbu,
pokud je to nezbytné. Před začátkem léčby je potřebné zvážit sérologické vyšetření s ohledem na virus
hepatitidy B. Do úvahy se mají vzít místní doporučení včetně profylaktické léčby v případech potvrzených
pozitivním výsledkem sérologického vyšetření. U pacientů užívajících monohydrát merkaptopurinu k léčbě
ALL byly hlášeny případy neutropenické sepse.

Pokud je pacient infikován v průběhu léčby, je třeba zvážit vhodná opatření, např. antimikrobiální léčbu a
podpůrná opatření.

Pacienti s variantou NUDT
Pacienti s vrozenou mutací genu NUDT15 mají zvýšené riziko těžké toxicity po monohydrátu
merkaptopurinu, jako např. časná leukopenie a alopecie, po obvyklých dávkách thiopurinové léčby. Obecně
vyžadují snížení dávky, hlavně homozygoti pro variantu NUDT15 (viz bod 4.2). Frekvence NUDT15 c.C>T má etnickou variabilitu na úrovni přibližně 10 % u osob pocházejících z východní Asie, 4 %
u Hispánců, 0,2 % u Evropanů a 0 % u Afričanů. V každém případě je nutné pečlivé sledování krevního
obrazu.


Pediatrická populace

U dětí s ALL, kterým byl podáván monohydrát merkaptopurinu byly hlášeny případy symptomatické
hypoglykemie (viz bod 4.8). Většina hlášených případů byly děti mladší než šest let nebo s nízkým
indexem tělesné hmotnosti.

Interakce
Inhibitory xantinoxidázy
Pacienti léčení inhibitory xantinoxidázy alopurinolem, oxipurinolem nebo thiopurinolem a monohydrátem
merkaptopurinu mají dostávat jen 25 % obvyklé dávky monohydrátu merkaptopurinu, protože alopurinol
snižuje rychlost katabolizmu monohydrátu merkaptopurinu (viz body 4.2 a 4.5).

Antikoagulancia
Při současném podávání perorálních antikoagulancií a monohydrátu merkaptopurinu se doporučuje častější
sledování hodnoty INR (International Normalised Ratio) (viz bod 4.5).

Nedostatek TPMT

Existují jedinci, kteří mají nedostatek enzymu tiopurin-metyltransferázy (TPMT) a kteří mohou být
neobvykle citliví na myelosupresivní účinek monohydrátu merkaptopurinu a mít sklon k rychlému rozvoji
útlumu kostní dřeně po zahájení léčby monohydrátem merkaptopurinu. Tento problém může být zesílen
souběžným podáváním léčivých přípravků, které inhibují TPMT, např. Olsalazin, mesalazin nebo
sulfasalazin. U jedinců, kterým byl podáván monohydrát merkaptopurinu v kombinaci s jinými
cytotoxickými látkami byly hlášeny sekundární leukemie a myelodysplazie, které mohou být vázány na
sníženou aktivitu TPMT (viz bod 4.8). Přibližně 0,3 % (1:300) pacientů má malou nebo nedetekovatelnou
enzymovou aktivitu. Přibližně 10 % má enzymovou aktivitu střední nebo nízkou a 90 % má aktivitu TPMT
normální. Může existovat skupina přibližně 2 % jedinců s velmi vysokou aktivitou TPMT. Některé
laboratoře nabízejí testování TPMT aktivity, byť tyto testy neprokázaly schopnost identifikace všech
rizikových pacientů z pohledu závažné toxicity. Z tohoto důvodu je potřebné pečlivé monitorování
krevního obrazu.

Zkřížená rezistence

Obvykle existuje zkřížená rezistence mezi monohydrátem merkaptopurinu a 6-thioguaninem.

Hypersenzitivita

Pacientům, kteří mají hypersenzitivní reakci na monohydrát merkaptopurinu v anamnéze, se nedoporučuje
se podávat ani proléčivo azathioprin, pokud nebyla alergologickým vyšetřením prokázána hypersenzitivita
na monohydrát merkaptopurinu a nikoli na azathioprin. Vzhledem k tomu, že azathioprin je proléčivem
monohydrát merkaptopurinu, musejí být pacienti hypersenzitivní na azathioprin vyšetřeni na
hypersenzitivitu na monohydrát merkaptopurin před zahájením léčby.

Lesh-Nyhanův syndrom

Existují pouze omezené údaje o účinnosti monohydrátu merkaptopurinu, resp. jeho proléčivu azathioprinu,
u pacientů se vzácnou vrozenou vadou úplného nedostatku hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferázy
(Lesch-Nyhanův syndrom). U těchto pacientů se podávání monohydrátu merkaptopurinu, resp.
azathioprinu, nedoporučuje.

Expozice UV záření

Pacienti léčení monohydrátem merkaptopurinu jsou citlivější na sluneční záření. Expozice slunci a UV
záření je nutné omezit. Pacienti mají být poučeni, aby nosili ochranné obleření a používali ochranné
prostředky s vysokým UV faktorem.


Pomocné látky

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat (viz bod 6.6).

K bezpečné manipulaci s tabletami s obsahem monohydrátu merkaptopurinu viz bod 6.6.