Puri-nethol Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Biologická dostupnost perorálního monohydrátu merkaptopurinu vykazuje výraznou interindividuální
variabilitu, což je pravděpodobně důsledkem metabolismu prvního průchodu Při perorálním podání dávky
75 mg/m2 tělesného povrchu sedmi pediatrickým pacientům byla průměrná biologická dostupnost 16 %
z podané dávky s variabilitou od 5 % do 37 %.

Po perorálním podání monohydrátu merkaptopurinu v dávce 75 mg/m2 14 dětem s akutní lymfoblastickou
leukemií byla průměrná hodnota Cmax 0,89 μM, s variabilitou od 0,29 do 1,82 μM a hodnota tmax byla
2,2 hodiny s variabilitou od 0,5 do 4 hodin.

Střední relativní biologická dostupnost monohydrátu merkaptopurinu byla přibližně o 26 % nižší po podání
s jídlem a mlékem v porovnaní se stavem nalačno ráno. Monohydrát merkaptopurinu není stabilní v mléce
vzhledem k přítomnosti xantinoxidázy (30% degradace v průběhu 30 minut) (viz bod 4.2).

Distribuce

Po i.v. nebo perorálním podání jsou koncentrace monohydrátu merkaptopurinu v cerebrospinálním moku
(CSF) nízké nebo zanedbatelné (poměr koncentrací v CSF a v plazmě je 0,05:0,27). Koncentrace v CSF
jsou vyšší po intratekálním podání.

Biotransformace

Monohydrát merkaptopurinu se v rozsáhlé míře metabolizuje mnohými vícekrokovými cestami na aktivní a
inaktivní metabolity. Vzhledem ke komplexnímu metabolismu nevysvětluje inhibice jednoho enzymu
všechny případy nedostatečné účinnosti a/nebo významné myelosuprese. Dominující enzymy zodpovědné
za metabolismus monohydrátu merkaptopurinu nebo jeho metabolitů jsou: polymorfní enzym thiopurin
S-metyltransferáza (TPMT), xantinoxidáza, inosin-monofosfát dehydrogenáza (IMPDH) a
hypoxantin-guanin fosforibosyltransferáza (HPRT). Další enzymy, které jsou zapojené v tvorbě aktivních a
inaktivních metabolitů, jsou: guanosinmonofosfát-syntetáza (GMPS, která vytváří TGN) a inosin-trifosfát
pyrofosfatáza (ITP-áza). Byly zjištěny i početné inaktivní metabolity tvořené jinými cestami.

Existují důkazy o tom, že polymorfismus genů kódujících různé enzymatické systémy zapojené do
metabolismu monohydrátu merkaptopurinu predikuje nežádoucí účinky v důsledku léčby monohydrátem
merkaptopurinu. Například u jedinců s nedostatkem TPMT se objevily velmi vysoké cytotoxické
koncentrace thioguaninových nukleotidů (viz bod 4.4).

Eliminace

Ve studii s 22 dospělými pacienty byla po podání i.v. infuze střední clearance monohydrátu merkaptopurinu
864 ml/min/m2 a jeho střední poločas eliminace 0,9 hodiny. Střední renální clearance hlášená u 16 z těchto
pacientů byla 191 ml/min/m2. Po i.v. podání se jen asi 20 % dávky vyloučilo močí ve formě nezměněného
léčiva. Ve studii se 7 pediatrickými pacienty byla střední hodnota clearance monohydrátu merkaptopurinu
po i.v. infuzi 719 (+/- 610) ml/min/m2 a biologického poločasu 0,9 (+/- 0,3) hodin.


Zvláštní skupiny pacientů

Starší populace
Nebyly provedeny žádné specifické studie se starší populací (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
U dětí (ve věku 3 až 14 let) léčených udržovacími dávkami monohydrátu merkaptopurinu a s dávkováním
vypočítaným na základě tělesného povrchu byla průměrná hodnota AUC (0-) monohydrátu
merkaptopurinu ve skupině s poměrem tělesné hmotnosti a výšky nad 75. percentilem 2,4krát nižší než ve
skupině pod 75. percentilem (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Studie s prekurzorem monohydrátu merkaptopurinu neprokázaly žádný rozdíl ve farmakokinetice
monohydrátu merkaptopurinu u pacientů s uremií v porovnání s pacienty po transplantaci ledvin.
K dispozici jen málo údajů o aktivních metabolitech monohydrátu merkaptopurinu při poruše funkce ledvin
(viz bod 4.2).

Monohydrát merkaptopurinu a/nebo jeho metabolity lze eliminovat hemodialýzou, přičemž přibližně 45 %
radioaktivně značených metabolitů bylo eliminováno během 8hodinové dialýzy.

Porucha funkce jater
Studie s prekurzorem monohydrátu merkaptopurinu byla provedena s třemi skupinami pacientů po
transplantaci ledvin: s pacienty bez onemocnění jater, s pacienty s poruchou funkce jater (ale bez cirhózy) a
s pacienty s poruchou funkce jater a cirhózou. Studie prokázala, že expozice monohydráut merkaptopurinu
byla 1,6krát vyšší u pacientů s poruchou funkce jater (ale bez cirhózy) a 6krátvyšší u pacientů s poruchou
funkce jater a cirhózou v porovnání s pacienty bez onemocnění jater (viz bod 4.2).