Poteligeo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, monoklonální protilátky
ATC kód: L01FX09.

Mechanizmus účinku
Mogamulizumab je defukosylovaný, humanizovaný IgG1 kappa imunoglobulin, který se selektivně
váže na CCR4, receptor pro chemokiny CC spojený s G proteinem, který je zapojen do transportu
lymfocytů do různých orgánů včetně kůže, s následnou deplecí cílových buněk. CCR4 je exprimován
na povrchu některých nádorových buněk včetně T-buněčných malignit, jako je MF a SS, s nimiž je
exprese CCR4 spjatá.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost mogamulizumabu při léčbě pacientů s mycosis fungoides s 372 dospělými pacienty randomizovanými v poměru 1:1 k léčbě mogamulizumabem nebo
vorinostatem. Každé rameno zahrnovalo 186 pacientů. Infuze s mogamulizumabem byla podána
v dávce 1 mg/kg jednou týdně v prvním 28denním cyklu denně, počínaje dnem 1 pro 28denní cykly. Pacienti užívající vorinostat s progresí nemoci nebo
nepřijatelnými toxicitami měli povolen přechod na terapii mogamulizumabem. Pacienti, kteří přešli,
dostávali do ukončení sběru dat v prosinci 2016 až 46 měsíců léčby mogamulizumabem. Léčba
mogamulizumabem pokračovala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Do hodnocení nebyli
zařazeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, metastázami do centrálního nervového
systému a onemocněním, které vyžadovalo systémové kortikosteroidy nebo jiné imunosupresivní
léčivé přípravky nebo s aktivní infekcí vyžadující terapii, zahrnující HIV nebo hepatitidu B nebo C.
Také byli vyřazeni pacienti s výkonnostním stavem ECOG ≥2. Na začátku studie mělo 38 % stadium
onemocnění IB-II, 10 % stadium III, 52 % stadium IV. Tato studie zahrnovala pacienty bez ohledu na
jejich výchozí hladinu exprese CCR4 v kožní biopsii.

Primární cílový parametr účinnosti bylo přežití bez progrese s použitím kritérií globální kompozitní odpovědi, které zohledňovaly všechny potenciální postižené
kompartmenty hodnocena každé 4 týdny. Odpověď v lymfatických uzlinách a viscerálních orgánech byla hodnocena
ve 4. týdnu, pak každých 8 týdnů v prvním roce a následně každých 16 týdnů.

Všichni pacienti měli histologicky potvrzenou diagnózu mycosis fungoides s mogamulizumabem a 53,2 % ve skupině s vorinostatem46,8 %systémové terapie použité u subjektů v Evropě byly bexaroten
Medián trvání expozice mogamulizumabu byl 5,6 měsíců dostávalo mogamulizumab po dobu alespoň 6 cyklů a 25 % pacientů dostávalo mogamulizumab po
dobu alespoň 12 cyklů.

Medián věku pacientů v době skríningu byl 64 let nebo více a 58,1 % byli muži.

Exprese CCR4 byla hodnocena retrospektivně na kožních biopsiích před léčbou zalité v parafinuexprese CCR4 dostupné u 75 % pacientů pacientů a 96 %
Z pacientů randomizovaných k léčbě vorinostatem přešlo během studie na mogamulizumab
136 pacientů kteří přešli, byl od 1 do 94
V 6., 12., 18. a 24. měsíci po zahájení randomizované léčby bylo procento přežívajících subjektů bez
progrese onemocnění vyšší u mogamulizumabu srovnání s vorinostatem s mogamulizumabem byl 7,70 měsíců skupině s vorinostatem s výsledným poměrem rizika 0,53
Kaplan-Meierova křivka pro PFS je uvedena na obrázku 1.

Obrázek 1: Záznam Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese podle populace hodnocené
zkoušejícím
Klíčové sekundární cílové parametry byly výskyt celkové odpovědi odpovědi a doménách Functional Assessment of Cancer Therapy-General Well-being.

Celková odpověď byla hlášená jako kompozitní skóre pro měření v každém kompartmentu a odpověď
musela být prokázána ve dvou následných celkových hodnoceních nemoci během prvního roku a po 16 týdnech potéspecifický kompartment v případě, že měli onemocnění v tomto kompartmentu na začátku nebo měli
jakoukoliv odpověď při hodnocení pro tento kompartment po výchozím stavu.

Tabulka 2 shrnuje ORR a DOR a odpověď dle kompartmentu. Studie prokázala statisticky významné
zlepšení v ORR a odpovědi dle kompartmentu v krvi, kůži a lymfatických uzlinách ve srovnání
s vorinostatem. Odpověď ve vnitřních orgánech nemohla být hodnocena v důsledku omezených dat
o účinnosti u subjektů s viscerálním postižením. Poměr přínosu a rizika mogamulizumabu u subjektů
s viscerálním postižením je v současnosti nedostatečně stanovený v důsledku nedostatku údajů.

Tabulka 2: Odpověď během období randomizované léčby v klinickém hodnocení 0761-010 Mogamulizumab
n=186  
Vorinostat 
n=Výskyt celkové odpovědi  
28,0 4,95% CIMedián Odpověď dle kompartmentu Krev95% CI
Počet v riziku: Čas Mogamulizumab
n=186
Vorinostat
n=Kůže n=186 n=Výskyt celkové odpovědi P-hodnotaa <0,Lymfatické uzliny n=136 n=Výskyt celkové odpovědi P-hodnotaa 0,Viscerální orgány n=6 n=Výskyt celkové odpovědi Poznámka: Výskyt celkové odpovědi je založen na skóre Global Composite Response.
a: P-hodnota byla získána z testu Cohrane-Mantel-Haenszel po úpravě pro druh nemoci, stadium a oblast.
CI = interval spolehlivosti, CR = kompletní odpověď, PR = parciální odpověď

Léčba mogamulizumabem vedla k 8 potvrzeným kompletním odpovědím postižených kompartmentůz 136 pacientů, kteří přešli mogamulizumabu.

U pacientů s nízkou V klinickém hodnocení 0761-010 bylo 10/290 hodnotitelných pacientů s expresí CCR4 < 10 %,
z nichž 6 bylo randomizováno k léčbě mogamulizumabem a 4 byli randomizováni k léčbě
vorinostatem a následně přešli na mogamulizumab. U těchto 10 subjektů s nízkou CCR4 nebyly pozorované žádné potvrzené odpovědi. Kompartmentové odpovědi byly pozorovány
u 3 z 10 hodnotitelných subjektů léčených mogamulizumabem v randomizované nebo zkřížené fázi.

Pacienti se stadiem IB/II léčení mogamulizumabem měli potvrzený ORR v 17,6 % ve srovnání
s 8,3 % u vorinostatu a výskyt odpovědi na úrovni kompartmentu který byl vyšší než výskyt odpovědi u pacientů léčených vorinostatem medián období přežití bez progrese u subjektů ve stadiu IB/II léčených mogamulizumabem
4,7 měsíců ve srovnání s 3,9 měsíci u pacientů léčených vorinostatem stadiem nemoci IB/II nelze, vzhledem k omezenému počtu subjektů s odpovědí a nekompletnosti
údajů, provést žádné závěry ohledně odpovědi.

Čas do odpovědi na úrovni kompartmentu u pacientů ve stadiu IB/II byl přibližně 3 měsíce, což
odpovídá času do odpovědi pro populaci ITT celkově na úrovni kompartmentu nebo celková odpověď pozorována po 3 měsících léčby, je třeba zvážit
ukončení léčby.

Tabulka 3: Výskyt celkové a kompartmentové odpovědi u časných stadií onemocnění
Mogamulizumab Vorinostat Rozdíl rizika Stadium nemociVýskyt celkové odpovědi 12 Krev Výskyt odpovědi Kůže Výskyt odpovědi Uzlinové Rozsah odpovědi M = mogamulizumab, V = vorinostat

Tabulka 4: Přežití bez progrese léčebné období MogamulizumabPFS, měsíce
ITT populace 7,70 4.07<0,IB/II 4,7 0,III/IV 10,9 <0,ITT=populace s léčebným záměrem

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
mogamulizumabem u všech podskupin pediatrické populace u kožního T-buněčného lymfomu