Pluvicto Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Terapeutická radiofarmaka, Jiná terapeutická radiofarmaka, ATC kód:
V10XX
Mechanismus účinku

Aktivní složkou přípravku Pluvicto je radionuklid lutecium-177, který je spojen s malou molekulou
ligandu, který cílí a váže se s vysokou afinitou na PSMA, transmembránový protein, který je vysoce
exprimován u karcinomu prostaty, včetně mCRPC. Po navázání přípravku Pluvicto na nádorové buňky
exprimující PSMA, emise beta mínus z lutecia-177 dodává terapeutické záření do cílové buňky, stejně
jako do okolních buněk, a indukuje poškození DNA, které může vést k buněčné smrti.

Farmakodynamické účinky

Neznačený vipivotid tetraxetan nemá žádnou farmakodynamickou aktivitu.

Klinická účinnost a bezpečnost

VISION
Účinnost přípravku Pluvicto u pacientů s progresivním, PSMA pozitivním mCRPC byla hodnocena ve
fázi III randomizované, multicentrické, otevřené studii VISION. Osm set třicet jedna dospělých pacientů bylo randomizováno každých 6 týdnů až do celkového počtu 6 dávek plus nejlepší standardní péči samotnou BSoC odpověď na léčbu, známky reziduálního onemocnění a snášenlivost a dle uvážení lékaře mohli tito
pacienti dostat až 2 další dávky.

Pro udržení kastračního stavu všichni pacienti nadále dostávali analoga GnRH nebo podstoupili
předchozí bilaterální orchiektomii. Vhodní pacienti museli mít progresivní, PSMA pozitivní mCRPC,
výkonnostní stav hodnoty 0 až 2, alespoň jednu metastatickou lézi detekovanou na počítačové tomografii magnetické rezonanci funkce.

Od vhodných pacientů se také vyžadovalo, aby dostávali alespoň jeden inhibitor dráhy AR, jako je
abirateron-acetát nebo enzalutamid, a 1 nebo 2 předchozí chemoterapeutické režimy založené na
taxanu předchozím chemoterapeutickým režimem na bázi taxanu byli vhodní, pokud pacient nebyl ochoten
podstoupit druhý režim nebo lékař nepovažoval pacienta za vhodného pro příjem druhého režimu.
Pacienti s nestabilními symptomatickými metastázami centrálního nervového systému nebo
symptomatickou nebo klinicky/radiologicky hrozící kompresí míchy nebyli způsobilí pro studii.
Pacienti podstoupili pozitronovou emisní tomografii vyhodnocení exprese PSMA v lézích definovaných centrálními čtecími kritérii. Od vhodných pacientů
se vyžadovalo, aby měli PSMA pozitivní mCRPC definovaný výskytem alespoň jedné nádorové léze s
vychytáváním gallium-pokud jakékoli léze překračující velikostní kritéria v krátké ose ≥ 2,5 cm, kosti [měkké složky tkáně] ≥ 1 cmnormálních játrech.

BSoC podávaná podle uvážení lékaře zahrnovala: podpůrná opatření včetně zvládání bolesti,
hydratace, krevní transfuze, atd.; ketokonazol; radiační terapii zrn nebo jakékoli externí radioterapie [včetně stereotaktické radioterapie těla a paliativní externí
radioterapie]zoledronové, denosumabu a jakýchkoli bisfosfonátů; látky snižující množství androgenů včetně analog
GnRH, jakéhokoli kortikosteroidu, a 5-alfa reduktáz; inhibitory dráhy AR. BSoC nezahrnovala
experimentální látky, cytotoxickou chemoterapii, imunoterapii, jiné systémové radioizotopy a léčbu
polotělovým ozařováním.

Pacienti pokračovali v randomizované léčbě, dokud se neprokázala progrese nádoru hodnocení zkoušejícího dle kritérií pracovní skupiny 3 pro karcinom prostaty [PCWG3, Prostate
Cancer Working Group 3]vysazení, nebo nedostatek klinického přínosu.

Primárními cílovými parametry účinnosti byly celkové přežití progrese ohledem na kritéria PCWG3. Mezi sekundární cílové parametry patřily celkový výskyt odpovědi
příhody míchy, ortopedický chirurgický zákrok související s nádorem, požadavek na radiační terapii ke
zmírnění bolesti kostí nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve. Radiografické
zobrazení pro hodnocení nádoru týdnů každých 12 tydnů
Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené. Medián
věku byl 71 let Asiaté; 92,4 % mělo ECOG PS0-1; 7,6 % mělo ECOG PS2. Randomizace byla stratifikována podle
výchozí hodnoty laktátdehydrogenázy době randomizace předchozí chemoterapeutický režim na bázi taxanu a 41,2 % pacientů dostávalo dva; 97,1 % pacientů
dostávalo docetaxel a 38,0 % pacientů dostávalo kabazitaxel. Při randomizaci 51,3 % pacientů dostalo
jeden předchozí inhibitor dráhy AR, 41,0 % pacientů dostalo 2, a 7,7 % pacientů dostalo 3 nebo více.
Během randomizované léčebné periody dostalo alespoň jeden inhibitor dráhy AR 52,6 % pacientů v
rameni s přípravkem Pluvicto plus BSoC a 67,8 % pacientů v rameni se samotnou BSoC.

Výsledky účinnosti ve studii VISION jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázcích 1 a 2. Konečné analýzy
OS a rPFS byly řízeny událostmi a provedeny po výskytu 530 úmrtí a 347 událostí.

Tabulka 3 Výsledky účinnosti ve studii VISION

Parametry účinnosti Pluvicto plus BSoC BSoC
Alternativní primární cílové paramtery účinnosti
Celkové přežití Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnotad < 0,Přežití bez radiografické progrese Radiografická progrese, n Úmrtí, n Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnotad < 0,Sekundární cílové parametry účinnosti
Doba do první symptomatické kostní příhody
n=385 n=Událost SSEs, n Úmrtí, n Medián, měsíce Poměr rizik p-hodnotag < 0,Nejlepší celková odpověď Pacienti s vyhodnotitelným onemocněním na
počátku
n=319 n=Kompletní odpověď Parciální odpověď Celkový výskytodpovědi p-hodnotaj < 0,Délka odpovědi Medián, měsíce BSoC: Nejlepší standardní péče; CI: Interval spolehlivosti; NE: Nehodnotitelné; BICR: Zaslepené nezávislé
centrální hodnocení; PCWG3: Pracovní skupina 3 pro karcinom prostaty; RECIST: Kritéria hodnocení
odpovědi u solidních tumorů.
a Analyzováno na základě záměru léčit b Na základě Kaplanova-Meierova odhadu.
c Poměr rizik založený na stratifikovaném Coxově PH modelu. Poměr rizik < 1 favorizuje Pluvicto plus
BSoC.
d Stratifikovaný log-rank test jednostranné p-hodnoty.
e Podle BICR s ohledem na PCWG3 kritéria. Primární analýza rPFS zahrnovala cenzorování pacientů, kteří
měli ≥ 2 po sobě jdoucí zmeškané hodnocení nádoru bezprostředně před progresí nebo úmrtím. Výsledky
pro rPFS s a bez cenzorování pro chybějící hodnocení byly konzistentní.
f Analyzováno na základě ITT u všech pacientů randomizovaných 5. března 2019 nebo později, kdy byla
provedena opatření ke zmírnění předčasného vyřazení z ramene s BSoC.
g Stratifikovaný log-rank test oboustranné p-hodnoty.
h Podle BICR s ohledem na RECIST v1.1.
i ORR: CR+PR. Potvrzená odpověď pro CR a PR.
j Stratifikovaný Waldův Chí kvadrát test oboustranné p-hodnoty.
k Medián DOR v rameni se samotnou BSoC nebyl spolehlivý, protože pouze 1 ze 2 pacientů, kteří
odpověděli, měl radiografickou progresi nebo došlo k úmrtí podle RECIST v1.1.

Obrázek 1 Kaplanova-Meierova křivka OS ve studii VISION



Stratifikovaný log-rank test a stratifikovaný Coxův model využívající strata podle Technologie interaktivní
odezvy dráhy AR u BSoC v době randomizace.
n/n: Počet událostí/počet pacientů v léčebném rameni.

Časy cenzorování
Počet stále ohrožených pacientů
Doba od randomizace Pravděpodobnost bez události
Obrázek 2 Kaplanova-Meierova křivka BICR hodnoceného rPFS ve studii VISION



Stratifikovaný log-rank test a stratifikovaný Coxův model využívající strata podle IRT definovaný hladinou
LDH, přítomností jaterních metastáz, skórem ECOG a zahrnutím inhibitoru dráhy AR u BSoC v době
randomizace.
n/n: Počet událostí/počet pacientů v léčebném rameni.


Pravděpodobnost bez události
Časy cenzorování
Počet stále ohrožených pacientů

Doba od randomizace Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Pluvicto u všech podskupin pediatrické populace v léčbě karcinomu prostaty
exprimujícího PSMA