Penthrox Bezpečnost (v těhotenství)

Genotoxicita and kancerogenita
Methoxyfluran není považován za mutagenní látku na základě Amesova testu in vitro a v
mikronukleárním testu in vivo u potkanů.
Neexistuje jasný důkaz, že methoxyfluran má kancerogenní vlastnosti. Dále je potenciální riziko
omezeno skutečností, že Penthrox je určen pro jednorázové podání nebo krátkodobé intermitentní
použití.

Reprodukční a vývojová toxicita
Methoxyfluran nepůsobí na spermatické buňky myší. Ve studiích u myší a potkanů se methoxyfluran
dostal do placenty, ale nebyly prokázány embryotoxické nebo teratogenní vlastnosti. Byl však
pozorován opožděný vývoj plodu (snížená hmotnost plodu a snížená osifikace) po opakovaných
dávkách během 9 dní. Úroveň žádného pozorovaného nežádoucího účinku (NOAEL) v případě vývoje
embrya/plodu byla 0,006% (104 mg/kg) - 4h/den u myší a blížila se 0,01% (245 mg/kg) - 8 h/den u
potkanů. NOAEL u myší a potkanů představuje 1-2násobný rozdíl na základě mg/kg a 0,1-0,3násobný
rozdíl na základě mg/m2 ve srovnání s navrhovanou maximální klinickou dávkou. Jelikož Penthrox není
určen pro každodenní použití, riziko opožděného vývoje plodu je považováno za velmi malé.
Publikované studie na zvířatech (včetně primátů) v dávkách vedoucích k mírné až střední anestezii
ukazují, že použití anestetik během období rychlého růstu mozku nebo synaptogeneze vede ke ztrátě
buněk ve vyvíjejícím se mozku, což může být spojeno s prodloužením trvání kognitivních nedostatků.
Klinický význam těchto neklinických nálezů není znám.

Účinky na ledviny a játra
Kontinuální podávání vyšších anestetických dávek methoxyfluranu potkanům bylo spojeno s renální
tubulární nekrózou a mitochondriálním otokem. Opakované intermitentní nebo kontinuální podání
subanestetických koncentrací methoxyfluranu je spojováno s omezenými a běžně reverzibilními
změnami jater (tuková metamorfóza, zvýšené ALT/AST) u několika druhů.
Po 6 hodinách nepřetržité inhalace methoxyfluranu po dobu 14 po sobě jdoucích dní u potkanů byly
nálezy v ledvinách omezeny na minimální vakuolizaci kortikálních tubulů a v játrech došlo k
minimální / mírné centrilobulární vakuolační expanzi cytoplazmy (centrilobulární hepatocyty), která
propůjčila cytoplazmě pěnivý vzhled.

Po 90 minutách nepřetržité inhalace methoxyfluranu po dobu 14 po sobě jdoucích dnů u psů nebyly
zaznamenány žádné významné nálezy v ledvinách a v játrech došlo k minimální / mírné akumulaci
centrilobulárního glykogenu.

Pro výše uvedené studie na potkanech a psech byly hlášeny hodnoty NOAEL 396 mg/kg a 153 mg/kg.
Hodnoty NOAEL u potkanů a psů představují 0,3násobné rozpětí expozice na bázi hodnot AUC
a 0,2násobné rozpětí expozice na bázi hodnot Cmax oproti navrhované maximální klinické dávce 6 ml
za jeden den. Tyto renální a jaterní účinky však byly pozorovány při dlouhodobém a opakovaném
podávání po dobu 14 dnů, proto jsou celkové expozice vyšší než expozice očekávané při běžném
klinickém použití přípravku.