Pemetrexed hospira Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analogykyseliny listové, ATC kód: L01BAPemetrexed je je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka působící narušení několika
klíčovýchmetabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci
buněk.
Studie in vitro prokázaly,že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje
thymidylátsyntázu nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a
membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed
vbuňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu
folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími
inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází
vnádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají
zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
referenčního přípravku obsahujícího pemetrexedu všech podskupin pediatrické populace
veschválených indikacích Klinická účinnost:
Mezoteliom
Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze spemetrexedema cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří
dosud neprodělali chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a
cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežívání, trvající 2,8 měsíce vporovnání
spacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.
Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a
vitaminu B12s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech
pacientů randomizovaně přidělených doléčebné skupiny, kteří dostávali hodnocený lék
kyselinou listovou a vitaminem B12v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem suplementaceTabulka 5: Účinnostpemetrexeduv kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů
smaligním mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčenípacientiPlně suplementovaní pacienti
Parametr účinnostipemetrexed/
cisplatina
cisplatina
přežívání 12,1 9,3 13,3 10,Log rank hodnotapa* 0,0200,Medián doby do progrese
tumoru 5,7 3,9 6,1 3,Log rank hodnotapa* 0,001 0,Doba do selhání léčby
4,5 2,7 4,7 2,Log rank hodnotapa* 0,001 0,Výskyt celkové
odpovědib**
41,3% 16,7% 45,5% 19,6%
Fisherova přesná hodnota
pa*
<0,001 <0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti
a*p-hodnotase týká srovnání mezi rameny
b**V ramenipemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou léčbou pouze cisplatinou rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi
léčebnými rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a
zhoršením plicní funkce v čase u kontrolního ramene.
Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených pemetrexedem v
monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2byl studován jako lék podávaný monoterapiiu pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi
na léčbu byl 14,1 %.
NSCLC, léčba v druhé linii:
V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem a docetaxelem u pacientů
slokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí
chemoterapiibyl prokázán medián doby přežívání 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem populace se záměrem léčit, N= 283záměrem léčit,N= 288histologie NSCLC na celkové přežití svědčí ve prospěch pemetrexeduoproti docetaxelu u pacientů
sNSCLCjiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk shistologickou strukturou z dlaždicových buněk HR=1,56; 95% CI =1,08-2,26; p = 0,018klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.
Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze
3naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu free survival PFS –doba přežívání bez progreseléčbou docetaxelem Tabulka 6: Účinnostpemetrexedua docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic
–ITT populace
pemetrexeddocetaxel
Doba přežívání • Medián • 95% CI pro medián
• HR
• 95% CI proHR
• Hodnota p pro neinferioritu8,7,0,0,Doba přežívání bez progrese • Medián
• HR 2,2,0,97 Doba do selhání léčby • Medián
• HR 2,2,0,84 Odpověď • Výskytodpovědi• Stabilní onemocnění9,145,8,8 46,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; ITT = záměr léčit; N= celková velikost
populace
NSCLC, léčba v první linii:
Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedema cisplatinou oproti
gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím pemetrexedv kombinaci s cisplatinou randomizovaných pacientů, N=862klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové
parametrybyly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu Qualified -PQpodporují noninferioritu kombinace AC oproti GC.
Doba přežívání bez progrese podobné v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci
scisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou pemetrexedscisplatinou oproti 28,2% PFS byly částečně potvrzeny nezávislým přezkoumáním 400/1725 pacientůAnalýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné
rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.
Tabulka 7: Účinnostkombinace pemetrexedu+ cisplatinaoproti kombinaci gemcitabin +
cisplatinav první linii nemalobuněčného karcinomu plic –ITT populace a histologické
podskupiny.
ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
Adjustovaný
poměr rizik
Superio
rita
hodnota
p
pemetrexed +
cisplatina
gemcitabin+ cisplatina
ITT populace
10,N = 862 10,N = 863 0,94a
0,Adenokarcinom
12,13,6N = 436 10,N = 411 0,0,Velkobuněčný
10,N = 76 6,N = 77 0,0,Jiný
8,N = 106 9.N = 1461,0,Dlaždicobuněčný
9,N = 244 10,N = 229 1,0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; N = celková velikost souboru.
a Statisticky významné prononinferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod
1,17645 hranicí noninferiority Kaplan-Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu
V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly vbezpečnostním
profilu pemetrexeduv kombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfúzí
trombocytůerytropoetinu/darbopoetinu p=0,004NSCLC, udržovací léčba:
JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitězaslepená studie fáze 3 kontrolovanáplacebem srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby premetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou
léčbou ukterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo
karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba
obsahující v první linii v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se
této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčbabyla pacientům podávána do doby
progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení terapie první linie. Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby
premetrexedem a 3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů 103pacientů Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS
veskupině pemetrexedu oproti skupině placeba 4,0měsíců,resp. 2,0 měsícehodnocení pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Střední
hodnota celkovédoby přežití premetrexedu a 10,6 měsíců ve skupině placeba, poměr rizik=0,79 p=0,01192V souladu s dalšímistudiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl vúčinnosti sohledem
na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk premetrexedu a10,3 měsíce ve skupině placeba Střední doba OS včetně indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců ve skupině pemetrexedu a 13,6 měsíců ve skupině
placeba U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS
výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.
V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly vbezpečnostním
profilu pemetrexedu.
JMEN: Kaplan-Meierova křivka doby přežívání bez progreseupacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk,
užívajících pemetrexed nebo placebo
PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze BSC nebo metastatickým zdlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie
dvojkombinacípemetrexed s cisplatinou. Z celkového počtu 939pacientů léčených indukcí
pemetrexedems cisplatinou, bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem
nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9% úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 %
došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci premetrexedems cisplatinou. Pacienti, kteří byli
randomizováni kudržovací léčbě,museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby
odzačátku indukční léčby premetrexedems cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce
jak vrameni s pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací
léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace
poukončení prvoliniové 4cykly léčby premetrexedema 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥6cyklů udržovací léčby
premetrexedem169 pacientůStudie splnila svůj primární cílový parametra ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni
spremetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem 3,9 měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadíNezávislé posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFSzkoušejícími.
Prorandomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linieindukční léčby premetrexedem
scisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni spremetrexedem a 5,59 měsíce
v rameni s placebem Po indukci pemetrexedem s cisplatinou placebo z hlediska celkového přežívání 95%CI=0,64–0,96, p=0,0195bylo v rameni s pemetrexedem 28,7% pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,%pacientům v ramenis placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami
vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. 1 a
letá četnost přežívání pacientů s pemetrexedem byla 58% a 32%dle uvedeného pořadí, ve srovnání
s45% a 21% u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem scisplatinou v první
linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene spemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s
placebem bylo 64,3% u pemetrexedu a 71,7% u placeba.
PARAMOUNT: Kaplan-Meierova křivka doby přežívání bez progrese přežívání zdlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem posouzení, měřeno od randomizace)
Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických hodnocení JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.