Orfiril Vedlejší a nežádoucí účinky

K možným nežádoucím účinkům používání přípravku Orfiril patří veškeré nežádoucí účinky
spojované s perorálními formami valproátu. Při parenterálním podání natrium-valproátu může
vzniknout metabolická acidóza.

Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky natrium-valproátu jsou gastrointestinální poruchy, které
se vyskytují přibližně u 20 % pacientů. Případy těžkého (a dokonce fatálního) poškození jater byly
pozorovány zejména u dětí léčených vysokými dávkami nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů MedDRA a frekvence výskytu:
Velmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až 1/10)
Méně časté (≥1/1000 až 1/100)
Vzácné (≥1/10000 až 1/1000)
Velmi vzácné (1/10000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: Myelodysplastický syndrom.

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Trombocytopenie, leukopenie.
Méně časté: Krvácení.
Vzácné: Makrocytární anémie, makrocytóza.
Velmi vzácné: Poruchy kostní dřeně, snížení koncentrace fibrinogenu a/nebo koagulačního faktoru
VIII, porucha agregace krevních destiček, prodloužení doby krvácení, lymfopenie, neutropenie,
pancytopenie, anémie, aplázie červené krevní řady.
Není známo: Agranulocytóza.

Poruchy imunitního systému
Vzácné: Lupus erythematodes.
Není známo: Léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS syndrom). Alergické
reakce (viz také „Poruchy kůže a podkožní tkáně“). Angioedém.

Endokrinní poruchy
Méně časté: Hyperandrogenismus (hirsutismus, virilismus, akné, alopecie mužského typu a/nebo
zvýšené androgeny).
Vzácné: Hypotyreóza.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Hyperamonemie, zvýšení tělesné hmotnosti (viz bod 4.4) nebo snížení tělesné hmotnosti,
zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu.
Vzácné: Hyperinsulinémie, nízké hladiny proteinu I vážícího insulinu podobný růstový faktor, obezita.
Velmi vzácné: Hyponatrémie, abnormální nálezy v testech funkce štítné žlázy (klinický význam není
znám).
Není známo: Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH), metabolická
acidóza*1.

Psychiatrické poruchy
Časté: Agrese*2, agitovanost*2, porucha pozornosti*2.
Vzácné: Podrážděnost, halucinace, konfuze, abnormální chování*2, psychomotorická hyperaktivita*2,
poruchy učení*2.

Poruchy nervového systému
Časté: Ospalost, třes, parestesie, somnolence, poruchy paměti, nystagmus, závratě.
Méně časté: Letargie, přechodné kóma, v některých případech spojené se zvýšenou frekvencí
záchvatů.
Vzácné: Bolest hlavy, hyperaktivita, spasticita, ataxie, stupor (někdy doprovázený zvýšenou incidencí
záchvatů), kognitivní porucha, diplopie.
Velmi vzácné: Encefalopatie*3, demence spojená s cerebrální atrofií, reversibilní extrapyramidové
poruchy (např. parkinsonismus).
Není známo: Sedace, paradoxní zhoršení záchvatů, závratě při intravenózní aplikaci*1.

Poruchy ucha a labyrintu
Velmi vzácné: Zhoršení sluchu, tinitus.

Cévní poruchy
Vzácné: Vaskulitida.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo: Eosinofilní pleurální výpotek.

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Gastrointestinální obtíže (bolest, nausea, zvracení).
Časté: Průjem, poruchy dásní (zejména hyperplazie dásně), stomatitida.
Vzácné: Pankreatitida, někdy s fatálním zakončením, hypersalivace.

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Změny v jaterních testech.
Vzácné: Závažné poruchy jaterních funkcí*4, včetně jaterního selhání, někdy s fatálním zakončením.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Přechodné vypadávaní vlasů, blednutí vlasů a kučeravění vlasů, poruchy nehtu a nehtového
lůžka.
Vzácné: Exantém, erythema multiforme.
Velmi vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: Rhabdomyolýza (viz bod 4.4).
Není známo: U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Orfiril byly hlášeny případy snížené kostní
denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým Orfiril ovlivňuje kostní
metabolizmus, nebyl rozpoznán.

Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Močová inkontinence.
Velmi vzácné: Fanconiho syndrom, enuréza u dětí.
Není známo: Intersticiální nefritida, zhoršení funkce ledvin, selhání ledvin.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: Amenorea, polycystická ovaria.
Vzácné: Dysmenorea, neplodnost u mužů.
Není známo: Abnormální spermatogeneze (se sníženým počtem a/nebo sníženou pohyblivostí
spermií).

Vrozené, familiální a genetické vady
Kongenitální malformace a vývojové poruchy (viz bod 4.4 a bod 4.6).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Vzácné: Hypotermie, periferní edém, zánět v místě aplikace*1.
Není známo: Poškození tkáně po neúmyslné intraarteriální, perivenózní nebo
intramuskulární/subkutánní injekci*1.

Vyšetření
Vzácné: Snížení hladiny koagulačních faktorů (nejméně jednoho) v krvi, abnormální výsledky
koagulačních testů (jako je prodloužení protrombinového času, prodloužení aktivovaného parciálního
tromboplastinového času, prodloužení trombinového času, prodloužení INR) (viz bod 4.4 a 4.6),
deficit biotinu/deficit biotinidázy.

*1 Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny pouze pro injekční Orfiril.

*2 Tyto nežádoucí účinky jsou pozorovány převážně u pediatrické populace.

*3 Ve vzácných případech po užití léku obsahujícího kyselinu valproovou byly pozorovány případy
encefalopatie, jejíž patogeneze je nejasná, a po vysazení léku je reversibilní. V několika takových
případech byla přitom popisována zvýšená hladina amoniaku a v případech kombinované léčby
fenobarbitalem i zvýšená hladina fenobarbitalu. V ojedinělých případech, především při vyšších
dávkách nebo při kombinaci s jinými antiepileptiky, se vyskytly chronické encefalopatie. Byly
spojovány s neurologickými symptomy a poruchami vyšších kortikálních funkcí, jejichž vznik také
nebyl dosud uspokojivě vysvětlen.

*4 Zvláštní pozornost se musí věnovat následujícím příznakům poškození jater: snížení
antiepileptického účinku, které se projeví zmnožením epileptických záchvatů nebo jejich opakovaným
výskytem, pocit tělesné slabosti, nechutenství, nausea nebo opakované zvracení, bolest v nadbřišku,
bolest neznámé etiologie, tvorba generalizovaného nebo lokalizovaného edému, apatie, poruchy
vědomí se zmateností, nepokojem a poruchami pohyblivosti. Ve velmi vzácných případech bylo
zjištěno poškození pankreatu s podobnými klinickými příznaky. Podobné příznaky se musí velmi
pozorně sledovat u dětí a kojenců. Jestliže výše uvedené příznaky přetrvávají nebo jsou silné, je
zapotřebí provést příslušné laboratorní vyšetření kromě důkladného klinického vyšetření (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil valproátu u pediatrické populace je srovnatelný s dospělými, některé nežádoucí
účinky jsou však závažnější nebo pozorované hlavně u pediatrické populace. Existuje specifické riziko
závažného poškození jater u kojenců a malých dětí, zejména mladších 3 let. Malé děti jsou také zvláště
ohroženy pankreatitidou. Tato rizika s rostoucím věkem klesají (viz bod 4.4). Zejména u pediatrické
populace jsou pozorovány psychiatrické poruchy jako agresivita, agitovanost, poruchy pozornosti,
abnormální chování, psychomotorická hyperaktivita a porucha učení.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek