Orfiril Pro děti, pediatrická populace

U malých dětí je natrium-valproát jen ve výjimečných případech lékem první volby a lze jej podávat
po pečlivém zvážení rizik a prospěchu terapie, pokud možno pouze jako monoterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dívky a ženy, které by mohly otěhotnět
Léčba valproátem musí být zahájena a sledována specialistou se zkušenostmi s léčbou epilepsie.
Valproát se má používat k léčbě dívek a žen, které by mohly otěhotnět, pouze tehdy, pokud jiná léčba
není účinná nebo není tolerována.

Valproát se předepisuje a vydává v souladu s Programem prevence početí pro přípravky s obsahem
valproátu (body 4.3 a 4.4).

Valproát se má přednostně předepisovat jako monoterapie a v nejnižší účinné dávce, pokud možno ve
formě s prodlouženým uvolňováním. Denní dávka se má rozdělit do nejméně dvou dílčích dávek (viz
bod 4.6).

Dávkování určí lékař vždy individuálně a stanoví nejnižší ještě účinnou dávku. Při terapii natrium-
valproátem se doporučuje pozvolné zvyšování dávky až k dosažení dávky optimálně účinné.
Při monoterapii natrium-valproátem se doporučená počáteční dávka pohybuje zpravidla mezi 5 - mg/kg tělesné hmotnosti, každých 4-7 dní je možno dávku zvýšit asi o 5 mg/kg tělesné hmotnosti.
Průměrné hodnoty denních dávek při dlouhodobé terapii jsou následující:
děti: 30 mg/kg tělesné hmotnosti
dospívající: 25 mg/kg tělesné hmotnosti
dospělí: 20 mg/kg tělesné hmotnosti
Denní dávka se obvykle dělí do 2 - 4 dílčích dávek.
Plný účinek valproátu lze pozorovat teprve po 4-6 týdnech podávání. Proto do této doby nelze denní
dávku zvýšit nad průměrné hodnoty.

Pro Orfiril je doporučen následující způsob dávkování:
věk tělesná hmotnost

průměrná dávka v mg/den
Děti 3 - 6 měsíců 5,5 - 7,5 kg 150 mg
Děti 6 - 12 měsíců 7,5 - 10 kg 150 - 300 mg
Děti 1 - 3 roky 10 - 15 kg 300 - 450 mg
Děti 3 - 6 let 15 - 20 kg 450 - 600 mg
Děti 6 - 14 let 25 - 40 kg 600 - 1200 mg
Dospívající 40 - 60 kg 600 - 1500 mg
Dospělí nad 60 kg 1200 - 2100 mg
Plazmatická koncentrace v rovnovážném stavu nemá přesáhnout 100 g/ml (měření před první ranní
dávkou).

U pacientů, kterým je nasazována léčba Orfirilem ať ve formě dlouhodobé infuze nebo opakovaných
krátkodobých infuzí, a kteří před touto terapií byli léčeni natrium-valproátem perorálně, se podává
denní dávka ve stejné výši jako předchozí perorální dávka a lze ji následně individuálně upravit.

U dospělých je počáteční dávka natrium-valproátu zpravidla 5-10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Doporučuje se nejprve podání 300 - 900 mg natrium-valproátu (1-3 ampule) v pomalé intravenózní
injekci (3-5 minut) a poté pokračovat v léčbě dlouhodobou infuzí nebo opakovanými krátkodobými
infuzemi s valproátem až do celkové maximální denní dávky 2400 mg valproátu (t.j. 8 ampulí).

Děti dostávají zpravidla 20-30 mg natrium-valproátu na kg tělesné hmotnosti/den. Pokud při této
dávce není dosaženo kontroly záchvatů, lze dávku zvýšit až na 40 mg/kg/den za častých kontrol
plazmatické hladiny valproové kyseliny.

Podává-li se natrium-valproát v kombinaci s jinými antiepileptiky, nebo pokud se postupně mění
dřívější medikace, je nutno upravit dávkování nahrazovaných antiepileptik. To platí zejména pro
fenobarbital. Pokud se má nahradit předchozí medikace, je tak nutno učinit velice pozvolna.
Protože enzymatickou indukcí podmíněné zrychlené odbourávání natrium-valproátu (viz interakce) se
po vysazení některých antiepileptik vrací postupně k nižším hodnotám, je nutno zkontrolovat hladinu
natrium-valproátu v séru asi po 4 až 6 týdnech po výměně nebo vysazení předchozí terapie a
dávkování příslušně upravit.

U pacientů s renální insuficiencí
U pacientů s renální insuficiencí může být nutné dávku snížit a u pacientů na hemodialýze naopak
dávku zvýšit. Natrium-valproát je dialyzovatelný (viz bod 4.9). Dávkování má být upraveno na
základě klinického sledování pacienta (viz bod 4.4).

Způsob podání

Orfiril je určen výhradně k intravenózní aplikaci.
Orfiril se podává ve formě pomalé intravenózní injekce, nebo v infuzi s fyziologickým roztokem nebo
s roztokem 5% glukózy.
Intravenózní podávání se má nahradit perorální terapií, jakmile to stav pacienta dovolí.
Délka léčby a podávaná dávka je individuální a musí ji stanovit ošetřující lékař.

4.3 Kontraindikace

Orfiril je kontraindikován v následujících situacích:
- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
- probíhající nebo doznívající jaterní onemocnění a/nebo manifestní závažná porucha funkce jater
a pankreatu,
- pokud se u pokrevních příbuzných pacienta po podání natrium-valproátu již vyskytly jaterní
poruchy s letálním zakončením,
- porfyrie,
- inzulín-dependentní diabetes mellitus,
- u malých dětí, je-li nutná kombinace více antiepileptik,
- porucha cyklu močoviny (viz bod 4.4),
- v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.4 a 4.6),
- u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí
(viz body 4.4 a 4.6).

Valproát je kontraindikován u pacientů se známými mitochondriálními poruchami způsobenými
mutacemi jaderného genu kódujícího mitochondriální enzym polymerázu γ (POLG), například
Alpersův-Huttenlocherův syndrom, a u dětí mladších 2 let, u kterých je podezření na možný výskyt
poruchy související s POLG (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní pozornost vyžadují pacienti:
- s poškozením kostní dřeně (pečlivé sledování krevního obrazu),
- děti a dospívající s organickým poškozením mozku a s těžkými formami záchvatů,
- s poruchami krevní srážlivosti,
- s vrozenými enzymatickými defekty,
- s insuficiencí ledvin a s hypoproteinemií,
- se systémovým lupus erythematodes (valproát může indukovat reakce imunitního systému).

Hepatální a pankreatická dysfunkce
Zřídka se mohou vyskytnout těžká poškození jater s fatálním zakončením. Nejčastěji jsou postiženi
kojenci a děti do 3 let s těžkými epileptickými záchvaty, zvláště se současným organickým
poškozením mozku, s mentální retardací a/nebo s vrozenými metabolickými defekty. U této skupiny je
nutno podávat natrium-valproát se zvláštní opatrností a jako monoterapii. Zkušenost ukázala, že
četnost jaterních poškození nad věkovou hranicí 3 let (a zvláště pak od 10 let věku výše) výrazně
klesá. Ve většině případů se jaterní poškození začne projevovat v průběhu prvních 6 měsíců léčby,
nejčastěji mezi 2. až 12. týdnem po zahájení léčby valproátem a obvykle při kombinované léčbě
několika antiepileptiky.


Zvláštní upozornění pro použití a kontrolní vyšetření
Obvykle se hepatální poškození projeví nejprve klinickými příznaky (nechutenství, nauzea, zvracení,
bolest břicha, odpor k obvyklé stravě, odpor k valproátu, únava, ochablost, zvýšení frekvence či
závažnosti záchvatů, epistaxe, hematomy, edémy, ikterus), dříve než změnami laboratorních hodnot.
Klinické sledování pacientů má proto velký význam.
Okamžité vysazení terapie přichází v úvahu při nejasných celkových obtížích, klinických příznacích
jaterní nebo pankreatické léze, nebo zvýšené krvácivosti, při více než 2-3násobném zvýšení jaterních
transamináz - i bez klinických symptomů (nutno však pomyslet na enzymatickou indukci, event.
přídatnou medikaci), při mírném (1,5- či 2násobném) zvýšení jaterních transamináz při současně
probíhajícím akutním horečnatém infektu anebo při změnách krevní srážlivosti.
Současně je vhodné vysadit i další léky, které mají stejný nebo obdobný metabolizmus a jejichž
podávání by mohlo vést k podobným nežádoucím účinkům. V ojedinělých případech může klinický
obraz i po vysazení léku přetrvávat.

Opatření ke včasnému rozpoznání jaterního poškození:
Před nasazením léčby je nezbytné důkladné klinické vyšetření (zaměřené zvláště na metabolické
poruchy, hepatopatii, pankreatické léze a poruchy srážlivosti) a laboratorní vyšetření: krevního obrazu
s trombocyty, bilirubinu, ALT, AST, GGT, lipázy, alfa-amylázy v krvi, glukózy, celkové bílkoviny,
Quickova testu, PTT, fibrinogenu, faktoru VIII a dalších koagulačních faktorů. Je nezbytné být s
pacienty v častém kontaktu a sledovat jejich stav, zvláště při výskytu horečky. Rodiče, resp. pečující
osoby, je nutno poučit o možných příznacích počínajícího jaterního poškození a nutnosti jejich
včasného ohlášení. Rodiče a ošetřující lékař musí být po dobu nejméně prvních 6 měsíců léčby v
úzkém osobním nebo telefonickém kontaktu. První alespoň telefonický kontakt je nutný po 2 týdnech
od nasazení terapie, první lékařské vyšetření a kontrola laboratorních parametrů (viz výše) po týdnech od zahájení terapie. Další lékařské kontroly po 8, 12, 16, 22, 28, 40 a 52 týdnech od zahájení
léčby, telefonické kontroly v 6., 10., 14., 19. a 34. týdnu.
Laboratorní kontroly při lékařských návštěvách: u dítěte bez záchvatů: KO + trombocyty, ALT a AST,
při každé druhé kontrole ještě vyšetření parametrů srážlivosti. Rodiče je nutno upozornit, aby při
výskytu jakýchkoli neobvyklých klinických příznaků informovali ihned ošetřujícího lékaře bez ohledu
na časový plán kontrol. Po 12měsíční léčbě bez komplikací se vyžadují již jen 2 - 3 lékařské kontroly
ročně.

U dospívajících (od 15 let věku) a dospělých se doporučuje provést kontrolní klinické a laboratorní
vyšetření před zahájením terapie a pak v měsíčních intervalech po dobu prvního půl roku léčby.
Ošetřující lékař se nemůže spolehnout pouze na změnu laboratorních nálezů v krvi, protože ty nemusí
být vždy změněny. Rozhodující význam pro vyloučení výskytu skrytých onemocnění má anamnéza a
klinický obraz. Na druhé straně je nutno vzít v úvahu (hlavně na začátku léčby) možnost izolovaných
změn hodnot jaterních testů i bez přítomnosti jaterního poškození.

Sebevražedné myšlenky a chování
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných
klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a
chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u
natrium-valproátu. Proto mají být u pacientů sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a
zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být upozorněni na to, že
v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování musí vyhledat lékařskou pomoc.

Hyperamonemie
Během léčby valproátem se může zvýšit hladina plazmatického amoniaku. Proto je nutno při výskytu
příznaků jako apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při náhlém zvýšení četnosti
záchvatů zkontrolovat hladiny dusíkatých látek a valproátu v plazmě a podle výsledku upravit
dávkování. Je však nutno vzít v úvahu, že na začátku léčby natrium-valproátem se mohou vyskytnout i
neškodné dočasné nevolnosti, případně nechutenství až zvracení, které je však přechodné a odezní
spontánně nebo při redukci dávky.
Pokud je podezření na poruchu cyklu močoviny, má být provedeno před zahájením léčby kyselinou
valproovou vyšetření metabolizmu močoviny z důvodu rizika vzniku hyperamonemie.

Paradoxní zhoršení záchvatů
Podobně jako u jiných antiepileptik mohou někteří pacienti léčení valproátem paradoxně zaznamenat
reverzibilní zhoršení závažnosti (včetně status epilepticus) a/nebo zvýšení četnosti výskytu záchvatů
případně nástup jiných typů záchvatů. Dostupné údaje ukazují, že toto riziko je u valproátu nízké.
Nicméně pacienti musí být upozorněni, aby neprodleně vyhledali svého lékaře v případě zhoršení
záchvatů (viz bod 4.8).

Při výskytu nežádoucích účinků, které nejsou závislé na dávce, je na místě vysazení přípravku.

U pacientů s renální insuficiencí a s hypoproteinemií je nutno vzít v úvahu vyšší podíl volné kyseliny
valproové v plazmě a přiměřeně tomu redukovat dávky. Současné podávání kyseliny
valproové/natrium-valproátu a karbapenemů není doporučeno (viz bod 4.5).

Zvýšení tělesné hmotnosti
Pacienta je třeba na začátku léčby upozornit na možné zvýšení tělesné hmotnosti. Je třeba podniknout
vhodná opatření za účelem udržení správné tělesné hmotnosti.

Před chirurgickými a stomatologickými výkony, např. před extrakcí zubu, je nutno včas zkontrolovat
srážlivost krve.

Program prevence početí

Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dětí exponovaných valproátu in utero je vysoké
riziko vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému (viz bod 4.6).

Orfiril je kontraindikován v následujících situacích:
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí
(viz body 4.3 a 4.6).

Podmínky Programu prevence početí:

Předepisující lékař musí zajistit, aby
• v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s pacientkou, aby se
zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické možnosti a pacientka porozuměla
rizikům a opatřením nezbytným k minimalizaci rizika.
• u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.
• pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a poruch vývoje nervového
systému, včetně závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu in utero.
• pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a v průběhu
léčby, podle potřeby.
• pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a je schopna používat účinnou antikoncepci (další
informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto upozornění v rámečku) bez přerušení po
celou dobu trvání léčby valproátem.
• pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně) přehodnocování léčby
specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie.
• pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje těhotenství, aby se
zajistila včasná konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné možnosti před početím a
přerušením používání kontracepce.
• pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým lékařem.
• pacientka obdržela příručku pro pacienta.
• pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou
valproátem (Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku).

Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud
předepisující lékař zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti otěhotnění.

Dívky
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/opatrovníci dívky rozumí nutnosti kontaktovat
specialistu, jakmile u dívky léčené valproátem nastane menarché.
• Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/opatrovníkům dívky, u níž nastalo menarché, byly
poskytnuty veškeré informace o riziku vrozených malformací a poruch vývoje nervového
systému, včetně závažnosti těchto rizik u dětí exponovaných valproátu in utero.
• U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně
přehodnocovat potřebu léčby valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti. Pokud je
valproát jedinou vhodnou léčbou, je třeba prodiskutovat potřebu použití účinné antikoncepce a
všechny další podmínky programu prevence početí. Specialista musí vynaložit veškeré úsilí,
aby převedl dívku na alternativní léčbu před dosažením její dospělosti.

Těhotenský test
Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí být
zahájena u žen, které by mohly otěhotnět, bez negativního výsledku těhotenského testu (těhotenský
test z krevní plazmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné použití v těhotenství.

Antikoncepce
Ženy, které by mohly otěhotnět, a kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou
antikoncepci bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem. Těmto pacientkám musí být
poskytnuty veškeré informace o prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud nepoužívají
účinnou antikoncepci. Má se použít alespoň jedna účinná metoda antikoncepce (nejlépe nezávislá
na uživatelce, jako je nitroděložní tělísko nebo implantát) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce,
včetně bariérové metody. V každém případě mají být při výběru kontracepční metody posouzeny
individuální okolnosti včetně diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její zapojení a dodržování
zvolených opatření. I v případě, že pacientka má amenoreu, musí dodržovat všechna doporučení
ohledně účinné antikoncepce.

Přípravky obsahující estrogen
Současné používání s přípravky obsahujícími estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující
estrogen, může potenciálně vést ke snížení účinnosti valproátu (viz bod 4.5). Předepisující lékaři
mají sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů) při zahájení nebo přerušení léčby přípravky
obsahujícími estrogen.
Valproát naopak nesnižuje účinnost hormonální antikoncepce.

Každoroční přehodnocení léčby specialistou
Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku nejvhodnější léčbou.
Specialista má s pacientkou prodiskutovat Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o
riziku při zahájení léčby a během každoročního přehodnocení a zaručit, že pacientka rozumí jeho
obsahu.

Plánování těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí
k převedení na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání antikoncepce
(viz bod 4.6). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro
nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.

V případě těhotenství
Pokud žena léčená valproátem otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byla
přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky exponované
valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi se zkušenostmi
v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v těhotenství (viz bod
4.6).

Lékárník musí zajistit, že
• při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pacienta a pacientka rozumí jejímu
obsahu.
• pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování nebo podezření na těhotenství
nepřerušovaly léčbu valproátem, ale okamžitě kontaktovaly specialistu.

Edukační materiály
V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu
během těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby zdůraznil
upozornění a poskytl doporučení ohledně léčby valproátem u žen, které by mohly otěhotnět, a
detaily Programu prevence početí. Příručka pacienta a karta pacienta musí být poskytnuty všem
ženám léčeným valproátem, které by mohly otěhotnět.

Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku musí být použit při zahájení léčby a při
každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.


Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou
Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění, které
jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s
dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym
polymerázu γ (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje
valproátem indukované akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.
Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u
pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o
encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při
přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou
neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální
aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí
diagnostického hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).

Pacienty s deficitem karnitin-palmitoyl transferázy (CPT) II. typu je třeba upozornit na zvýšené riziko
rhabdomyolýzy při používání kyseliny valproové.

Informace o pomocných látkách
Tento léčivý přípravek obsahuje 41,6 mg sodíku v jedné ampuli, což odpovídá 2 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.