Orfiril Bezpečnost (v těhotenství)

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií kancerogenity neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.

Dlouhodobé pokusy na tumorogenní potenciál byly prováděny na myších a na laboratorních potkanech.
U velice vysokých dávek byl zaznamenán zvýšený výskyt podkožních sarkomů u samců laboratorního
potkana.

Reprodukční toxicita
Valproát vyvolal teratogenní účinky (malformace několika orgánových systémů) u myší, potkanů a
králíků.
U první generace potomků myší a potkanů po expozici in utero byly hlášeny abnormality chování.
Některé změny chování byly také pozorovány ve druhé generaci a tyto změny byly méně výrazné ve 3.
generaci myší po akutní expozici první generace teratogenním dávkám valproátu in utero. Základní
mechanismy a klinický význam těchto nálezů nejsou známy.

Ve studiích toxicity při opakovaném podávání byly u dospělých potkanů a psů po perorálním podávání
v dávkách 1 250 mg/kg/den, resp. 150 mg/kg/den hlášeny degenerace/atrofie varlat nebo abnormality
spermatogeneze a snížení hmotnosti varlat.
U mláďat potkanů byl pokles hmotnosti varlat pozorován pouze při dávkách překračujících maximální
tolerovanou dávku (od 240 mg/kg/den intraperitoneálně nebo intravenózně) a bez souvisejících
histopatologických změn. Při tolerovaných dávkách (do 90 mg/kg/den) nebyly zaznamenány žádné
účinky na samčí reprodukční orgány. Na základě těchto dat nebyla mláďata považována za náchylnější
k nálezům na varlatech než dospělí jedinci. Relevance nálezů na varlatech pro pediatrickou populaci
není známa.
Ve studii fertility na potkanech nezměnil valproát v dávkách až 350 mg/kg/den reprodukční výkonnost
samců. Mužská neplodnost však byla identifikována jako nežádoucí účinek u člověka (viz body 4.6 a
4.8).

Akutní toxicita
Testy akutní toxicity natrium-valproátu na různých živočišných druzích vykázaly hodnoty LD50 podle
živočišného druhu mezi 1200 až 1600 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podání a 750 - 950 mg/kg
tělesné hmotnosti při i.v. podání.

Chronická toxicita
Při pokusech testujících chronickou toxicitu u různých druhů zvířat při dávkování od 250 mg/kg tělesné
hmotnosti výše u laboratorních potkanů a od 90 mg/kg tělesné hmotnosti výše u psů byly prokázány
atrofie varlat, degenerace ductus deferens, a insuficientní spermatogeneze společně se změnami plicní
tkáně a prostaty.