Orfiril Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Z trávicího traktu se kyselina valproová a její sodná sůl (po podání p.o.) rychle a plně resorbuje.

Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo podle galenické formy u roztoků v průběhu 0,5 - hodin, u tablet v průběhu 1 - 4 hodin. U enterosolventních přípravků se udává dosažení maximální
plazmatické koncentrace po 2 - 8 hodinách se zpožděním o 1 - 4 hodiny. Maximální dosažené
koncentrace po dávce 600 mg jsou obvykle v rozmezí 46 - 88 g/ml. Lékové formy s prodlouženým
uvolňováním mají stejnou biologickou dostupnost jako ostatní galenické formy. Neexistuje lineární
závislost dávky a plazmatické koncentrace. Terapeutické rozmezí plazmatické koncentrace je mezi 50 -
100 g/ml.

Při koncentracích nad 100 g/ml je vyšší riziko výskytu nežádoucích účinků, popřípadě intoxikace.
Rovnovážného stavu je dosaženo asi po 2 týdnech podávání.

Distribuce
V likvoru je koncentrace asi o 10 % nižší než v plazmě. Distribuční objem závisí na věku pacientů a
dosahuje 0,13 - 0,23 l/kg, u mladších jedinců 0,13 - 0,19 l/kg. Valproová kyselina se váže na plazmatické
bílkoviny asi z 90 - 95 %, hlavně na albumin. Při vyšších dávkách se vazba na bílkoviny snižuje. Vazba
na proteiny plazmy je nižší také u poruchy funkce ledvin a jater. V jedné studii byly pozorovány zvýšené
hladiny volné kyseliny valproové (8,5 - 20 %) u pacientů s renální insuficiencí.

Placentární přenos (viz bod 4.6)
Valproát prochází placentární bariérou u zvířat i u člověka.
• U zvířat prochází valproát placentou v podobném rozsahu jako u člověka.
• V několika publikacích byla u člověka hodnocena koncentrace valproátu v pupeční šnůře
novorozenců při porodu.
Sérová koncentrace valproátu v pupeční šňůře, odpovídající plodové koncentraci, byla podobná nebo
mírně vyšší než u matek.

Kyselina valproová přestupuje do mateřského mléka. V rovnovážném stavu dosahuje koncentrace v
mateřském mléku asi 10 % hodnot v plazmě.

Biotransformace
Biotransformace probíhá buď glukuronizací nebo -,  - a 1-oxidací. Přibližně 20% podané dávky se
vylučuje renální exkrecí v esterové formě jako glukuronid. Existuje více než 20 metabolitů, z nichž ty,
které vznikají -oxidačními pochody jsou pokládány za hepatotoxické. Méně než 5 % se vylučuje močí
v nezměněné formě.

Hlavním metabolitem je 3-ketovalproová kyselina, která přestupuje z 3 – 60 % do moči. U tohoto
metabolitu byl u myší prokázán antikonvulzivní účinek. U člověka však nebyl dosud tento efekt
prokázán.

Eliminace
Plazmatická clearance je 12,7 ml/min u epileptiků, u zdravých dospělých se pohybuje mezi 5-10 ml/min,
při užívání enzymy-indukujících léčiv se zvyšuje.
Plazmatický poločas se při monoterapii pohybuje mezi 12 - 16 hodinami a i při dlouhotrvající léčbě se
nemění. Při kombinované léčbě s jinými antiepileptiky (např. primidonem, fenytoinem, fenobarbitalem
nebo karbamazepinem), se poločas snižuje asi na 4 - 9 hodin, v důsledku enzymatické indukce.
Děti starší 10 let a dospívající mají hodnoty clearance valproátu podobné těm, které jsou hlášeny u
dospělých. U pediatrických pacientů mladších 10 let kolísá systémová clearance valproátu podle věku.
U novorozenců a kojenců do 2 měsíců věku je clearance valproátu ve srovnání s dospělými snížená;
nejnižší je bezprostředně po narození. V přehledu vědecké literatury vykazoval poločas valproátu u
kojenců a dětí mladších dvou měsíců značnou variabilitu – v rozmezí od 1 do 67 hodin. U dětí ve věku
2–10 let je clearance valproátu o 50 % vyšší než u dospělých.
U jaterních poruch se poločas prodlužuje, v případech předávkování se poločas blížil 30 hodinám.

V těhotenství vzrůstá distribuční objem a jaterní i renální clearance od třetího měsíce s možným
poklesem plazmatických hladin i při zvýšeném dávkování.

Biologická dostupnost
Biologická dostupnost se po perorálním podání blíží 100 %. Při intravenózním podání této hranice
dosahuje. Studie biologické dostupnosti provedená v roce 1990 na 14 probandech poskytla následující
hodnoty:

Orfiril
Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) 25,6  3,9 g/ml
Latence dosažení max. plazmat. konc. (tmax) 2,9  0,5 hod
Plocha pod křivkou C.-t. závislosti (AUC) 455,2  128,9 g/ml.hod