Opsumit Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenziva, antihypertenzivak léčbě plicní arteriální hypertenze,
ATCkód:C02KXMechanismus účinku
Endotelin fibróza, proliferace, hypertrofie a zánět. Při chorobných stavech, jako je PAH, je lokální endotelinový
systém upregulován a účastní se cévní hypertrofie a poškození orgánů.
Macitentan je perorálně účinný silný antagonista endotelinových receptorů, který působí na
receptoryETAiETBa je invitropřibližně 100krát selektivnější kreceptoruETAnežETB. Macitentan
vykazuje vysokou afinitu a dlouhodobé obsazení endotelinových receptorů vlidských buňkách hladké
svaloviny plicních arterií.To brání endotelinem zprostředkované aktivaci systému druhého posla,
který vede kvasokonstrikci a proliferaci buněk hladké svaloviny.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost u pacientů splicní arteriální hypertenzí
U742pacientů se symptomatickouPAH byla provedena multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie výsledků fáze3 sparalelní skupinou a sdélkou určenou počtem událostí
potřebných pro statistické vyhodnocení randomizováni do tří léčebných skupin macitentanu jednou denněNa začátku studie byla většina zařazených pacientůléčbyPAH, buď perorálními inhibitory fosfodiesterázyprostanoidyPrimárním cílovým parametrembyla doba do prvního výskytu morbiditní nebo mortalitní příhody, a to
do konce dvojitě zaslepené léčby, definovaného jako úmrtí nebo síňová septostomie nebo
transplantace plic nebo nasazení intravenózníchzhoršení PAH. Jiné zhoršení PAH bylo definováno jako přítomnost všech tří následujících složek:
trvalé zkrácení vzdálenosti ušlé za 6minut zvýchozích hodnot; zhoršení symptomůPAH srdečního selháníposudkovou komisí, která neměla informace o tom, do které léčebné skupiny pacient patří.
Všichni pacienti byli sledováni do ukončení studie ohledně vitálního statusu. Ukončení studie bylo
vyhlášeno při dosažení předem definovaného počtu příhod primárního cílového parametru. Vobdobí
mezi ukončením léčby a ukončením studie mohl pacient dostávat otevřeně macitentan v dávce 10mg
nebo alternativní léčbuPAH. Celkový medián trvání dvojitě zaslepené léčby byl 115týdnů
Střední hodnota věku všech pacientů byla 46let mladších 18let, 706pacientů ve věku18až74let a 16pacientů ve věku 75let starších, přičemž
většina subjektů byli běloši46 % funkční třídyWHOIII a 2% funkční třídyWHOIV.
Nejčastější etiologií u hodnocené populace byla idiopatická nebo dědičná PAH PAH vdůsledku poruch pojivové tkáněsrdeční chorobouHIV[1%]Kritéria parametrů
Léčba macitentanem v dávce 10mg vedla do okamžiku ukončení léčby v porovnání s placebem ke
45% snížení rizika logrankp<0,0001Léčebný účinek byl zjištěn brzy a byl setrvalý.
Účinnost macitentanu v dávce 10mg na primární cílový parametrbyla ve všech podskupinách dle
věku, pohlaví, etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie, monoterapie nebo kombinace sjinou
léčbouPAH a dle funkční třídyWHO Obr.1Odhady první příhody morbidity/mortality ve studii SERAPHIN dle Kaplana-Meiera
Tabulka1Výsledný souhrn příhod
Kritéria
hodnocení &
statistika
Pacienti s příhodamiPorovnání léčby: macitentan 10mg vs placebo
Placebo
n 10mg
snížení
rizika
Relativní
snížení
rizika
ioainterval
spolehlivosti)
Hodnota
p logrank
testu
Událost
morbidita-
mortalita b
53%37%16%45%n 19 n 0,Iniciace
Prostanoidu
n b= % pacientů s příhodou do 36 měsíců = 100 × c= všechny příčiny úmrtí až do ukončení studie bez ohledu na předchozí zhoršování
Počet úmrtí ze všech příčin do ukončení studie ve skupině léčené macitentanem v dávce 10mg
byl35versus44 ve skupině léčené placebem Riziko úmrtí na PAH nebo hospitalizace souvisejících sPAH do ukončení léčby bylo vporovnání s
placebem 50%testu<0,0001sPAH 44,6% pacientů s placebem a 29,4%pacientů léčených macitentanem v dávce 10mg
Symptomatické cílové parametry
Jako sekundární cílový parametrbyla použita námahová kapacita. Léčba macitentanem vdávce10mg
vedla v6.měsíci ke střední hodnotě prodloužení6MWD korigovanému dle placeba o22metrů
střední hodnotě prodloužení výchozích hodnot korigovanému dle placeba v6.měsíci upacientů
funkční třídyIII/IV o37metrů trvání studie udrželo.
Léčba macitentanem v dávce 10mg vedla vporovnání s placebem v6.měsíci ko 74% vyšší šanci na
zlepšení funkční třídyWHO Macitentan v dávce 10mg zlepšoval kvalitu života hodnocenou dotazníkemSF-Hemodynamické cílové parametry
Hemodynamické parametry byly hodnoceny po 6 měsících léčby na podsouboru pacientů [n=67], macitentan vdávce 10mg [n=57]vporovnání s placebem mediánu snížení plicní cévní resistence 36,5% spolehlivosti:21,7 až49,2%spolehlivosti:0,28 až0,93l/min/m2Dlouhodobé údaje uPAH
Během dlouhodobého sledování 242pacientů, kteří byli ve dvojitě zaslepené studie SERAPHIN léčeni macitentanem vdávce10mg, znich 182 pokračovalo vléčbě macitentanem
votevřené odhady přežití po 1, 2, 5, 7 a 9letech 95%, 89%, 73%, 63% a 53%, vuvedeném pořadí. Medián
doby sledování byl 5,9roku.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
smacitentanem u všech podskupin pediatrické populace sPAH bod4.2