Opsumit Bezpečnost (v těhotenství)

U psů macitentan snižoval krevní tlak při expozicích podobných terapeutické expozici u lidí.
Zesílení intimy koronárních arterií bylo pozorováno při 17násobku expozice u lidí
po4až39týdnech podávání. Sohledem na druhově specifickou citlivost a bezpečnostní rezervu
se tato zjištění nepovažují za relevantní pro člověka.
U myší, potkanů a psů bylo po podávání macitentanu pozorováno zvýšení hmotnosti jater a
hepatocelulární hypertrofie. Tyto změny byly většinou reverzibilní a byly považovány za
neškodné adaptace jater na zvýšenou metabolickou zátěž.
Vestudii karcinogenity u myší indukoval macitentan ve všech dávkách minimální až lehkou
hyperplázii sliznic a zánětlivou infiltraci podslizniční tkáně nosní dutiny. Ve tříměsíční studii
toxicity na myších ani ve studiích na potkanech a psech nebyly nálezy vnosní dutině
zaznamenány.
Macitentan nebyl ve standardní sestavě invitroa invivotestů genotoxický. Macitentan nebyl
invivopo jednorázové dávce fototoxický při expozicích dosahujících 24násobku lidskéexpozice.
Studie karcinogenity trvající 2roky neodhalily u potkanů a myší při expozicích 18násobných,
respektive 116násobných vporovnání sexpozicemi u člověka karcinogenní potenciál.
Ve studiích chronické toxicity se samci potkanů a psů sbezpečnostní rezervou11,respektive5,8 byla pozorována testikulární tubulární dilatace. Tubulární dilatace byla plně
reverzibilní. Po 2letech byla u potkanů při 4násobku lidské expozice pozorována testikulární
tubulární atrofie. Vceloživotní studii karcinogenity provedené na potkanech a ve studiích při
opakovaném podání provedených na psech při expozicích smíroubezpečnosti9,7 u potkanů
a23u psů byla pozorována hypospermatogeneze. Míra bezpečnosti pro fertilitu u potkanů bylo
pro samce18 a pro samice44. Umyší nebyly po podávání do 2let zaznamenány na testes žádné
nálezy.
Macitentan byl teratogenní u králíků a potkanů ve všech testovaných dávkách.U obou druhů šlo
okardiovaskulární abnormality a abnormality fúze mandibulárního oblouku.
Podávání macitentanu samicím potkanů od pozdní březosti do laktace při expozicích matky
dosahujících 5násobku lidské expozice vedlo ke sníženému přežívání mláďat a ke zhoršení
reprodukční schopnosti potomstva,které bylo vystaveno působení macitentanu vpozdní fázi
intrauterinního života a prostřednictvím mléka během sání.
Ošetřování juvenilních potkanů od4. do 114.dne po vrhu vedlo ke sníženým přírůstkům tělesné
hmotnosti vedoucím ksekundárním vlivům na vývojzkrácení délky dlouhých kostí, prodloužený estrogenní cyklus7násobku expozice u lidí byly pozorovány mírně zvýšené pre-a postimplantační ztráty, snížení
průměrného počtu mláďat a snížení hmotnosti testis a epididymis. Při expozicích dosahujících
3,8násobku expozice u lidí byla zaznamenána testikulární tubulární atrofie a minimální účinky na
reprodukční proměnné a morfologii spermatu.