Norethisteron zentiva Pro děti, pediatrická populace

sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Norethisteron Zentiva 5 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje norethisteroni acetas 5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 133,95 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Bílé tablety s půlicí rýhou.
Tabletu lze dělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Terapie (zastavení) dysfunkčního krvácení z dělohy a prevence jeho recidivy.
- Načasování (odsun) menstruace.
- Endometrióza.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Terapie dysfunkčního krvácení
Obvykle se podává 10 mg norethisteron-acetátu (2× denně 5 mg) po dobu 10 dnů. Již začaté podávání
se nepřerušuje a pokračuje celých 10 dnů, i když krvácení přestalo (obvykle do 72 hodin od začátku
léčby). Několik dnů po skončení léčby nastává krvácení z odloučení děložní sliznice. Inherentní
estrogenní aktivita norethisteron-acetátu (jeho metabolitů) je ve většině případů dostačující a není
nutno přidávat estrogen. Totéž platí i o jeho androgenní účinnosti, jen výjimečně (u žen
v premenopauze) je vhodné přidávat 10 mg methyltestosteronu denně. Selhání léčebného účinku
norethisteron-acetátu téměř s jistotou upozorňuje na organickou příčinu děložního krvácení.

Prevence recidivy dysfunkčního krvácení
Obvykle se podává 10 mg norethisteron-acetátu denně od 17. dne cyklu (při původním kratším cyklu
již od 14. dne) po dobu 10 dnů; po stabilizaci cyklu lze dávku snížit na 5 mg denně, případně na 10 mg
denně, v tomto případě se podává jen 5 dnů, od 22., respektive 19. dne cyklu. Hypermenorea nebo
menoragie, která neustoupí při tomto způsobu léčby, ani při kombinaci norethisteron-acetátu
po přidání methyltestosteronu, navozuje podezření na přítomnost organické příčiny onemocnění
(nejčastěji submukozní myom, dokazatelný RTG hysterografií).

Odsun menstruace
Obvykle se podává 2× denně 5 mg norethisteron-acetátu, začíná se nejméně 3 dny před očekávaným
začátkem menstruace a s aplikací se pokračuje během celé doby žádaného odsunu menstruace, která
začne obvykle krátce po přerušení podávání (2.- 4. den).

Terapie endometriózy
Zpočátku se obvykle podává 5 mg norethisteron-acetátu denně od 5. dne cyklu, při případném
krvácení z průniku lze dávku přechodně zvýšit na 2násobek, při opakovaném krvácení se denní dávka
trvale zvýší na 10 mg denně. Ve většině případů lze dosáhnout amenoreu denní dávkou 10-15 mg
podávanou 6-9 měsíců. Někdy se doporučuje začínat hned s denní dávkou 10 mg, při krvácení
z průniku se dávkování přechodně zvyšuje na 20 mg denně.

Způsob podání
Tablety se užívají před jídlem, během jídla nebo i po jídle.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedou v bodě 6.1.
- Těhotenství (známé nebo předpokládané) a kojení.
- Karcinom prsu s výjimkou indikovaných případů.
- Závažné onemocnění jater akutní nebo v anamnéze (hepatitida, tumor jater, ikterus nebo
pruritus v těhotenství), Dubin-Johnsonův syndrom, Rotorův syndrom).
- Aktivní tromboflebitida nebo tromboembolické onemocnění.
- Urogenitální krvácení neznámé etiologie.
- Hirsutismus.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Norethisteron je indikován u dospívajících pacientek, fertilních a premenopauzálních žen.

Perorální progestiny a tedy i norethisteron zvyšují výskyt tromboembolických onemocnění, možnost
zvýšeného rizika je u pacientek, u nichž již k tromboembolickému onemocnění došlo, zejména
u pacientek s těžkou cukrovkou s cévními změnami a u pacientek se srpkovitou anemií.

Norethisteron může vyvolat cholestatickou žloutenku a další závažná onemocnění jater včetně vzniku
benigních nebo maligních nádorů.

Před zahájením léčby norethisteronem je nezbytné pečlivé celkové lékařské vyšetření včetně
gynekologického vyšetření, vyšetření prsů a cytologického stěru z děložního hrdla. Je nutné vyloučit
těhotenství. Preventivně je vhodné tato vyšetření opakovat během dlouhodobé léčby norethisteronem
každých 6 měsíců.

Pro estrogenní účinek svých metabolitů je norethisteron absolutně nevhodný k progesteronovému
testu.

Norethisteron může pro estrogenní účinek svých metabolitů urychlit vývoj karcinomu prsu.
Norethisteron může ovlivnit testy na stanovení hladin gonadotropinu, pregnandiolu, kortisolu (hladiny
snižuje) a progesteronu, testosteronu a glukózy (hladiny zvyšuje).

Léčba diabetičky norethisteronem vyžaduje přísný lékařský dohled. Především vyšší dávky
norethisteronu mohou vést ke snížení glukózové tolerance dosud ne zcela známým mechanismem.

Opatrnosti je třeba u pacientek se závažným onemocněním CNS (především epilepsií), dále
u migrenózních stavů v anamnéze, pokročilé srdeční nedostatečnosti, astmatu nebo nedostatečně
kontrolované hypertenze.

Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Norethisteron statisticky významně zvyšuje plazmatické hladiny a toxicitu cyklosporinu.
Norethisteron může inhibovat biotransformaci léčiv, která se biotransformují N-demethylací
(např. aminofenazonu). Vliv norethisteronu je zřetelný až při velmi vysokých dávkách, ale i nízké
dávky (0,35 mg) mohou statisticky významně ovlivňovat biotransformaci léčiv, jako je aminofenazon.
Účinnost norethisteronu snižují rifampicin a rifabutin indukcí jeho jaterní biotransformace. Při
současné terapii norethisteronem a rifampicinem nebo rifabutinem dochází ke snížení plazmatických
hladin norethisteronu, zvýšení jeho celkového clearance (na přibližně dvojnásobek a více) a ke
zkrácení jeho biologického poločasu (na přibližně polovinu). Účinnost norethisteronu snižují
karbamazepin, oxakarbamazepin, fenobarbital, fenytoin a primidon indukcí jeho jaterní
biotransformace. Podobný vliv má i extrakt z třezalky (Hypericum perforatum). Účinnost
norethisteronu mohou snižovat antibiotika (peniciliny, cefalosporiny, makrolidy, tetracykliny), která
mohou bránit enterohepatálnímu oběhu některých metabolitů norethisteronu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Z experimentů na zvířatech a z epidemiologických studií u lidí vyplývá, že norethisteron nepříznivě
ovlivňuje vývoj plodu. Norethisteron je kontraindikován v těhotenství.

Kojení
Norethisteron proniká do mateřského mléka v množství odpovídajícím 10-20 % koncentrací v plazmě
matky. Kojenec může denně přijmout v mateřském mléku přibližně 0,02 % dávky podané matce.
Použití norethisteronu v období kojení je kontraindikováno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Norethisteron nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky norethisteron-acetátu jsou obvykle přechodné, většina spontánně odezní i bez
případné terapie.
V následující tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA
s uvedením frekvence výskytu: velmi časté (≥ 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).
MedDRA třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Endokrinní poruchy méně časté suprese nadledvin,
Cushingův syndrom
Poruchy metabolismu a výživy není známo hyperglykemie
Psychiatrické poruchy velmi časté poruchy spánku
časté snížené libido, deprese
Poruchy nervového systému velmi časté bolest hlavy
není známo křeče
Cévní poruchy časté návaly horka
méně časté tromboembolické komplikace
Gastrointestinální poruchy velmi časté nauzea, zvracení, bolest břicha, průjem
Poruchy jater a žlučových cest vzácné cholestatický ikterus
není známo reverzibilní poruchy jaterních funkcí
Poruchy kůže a podkožní tkáně časté kožní reakce, akneiformní dermatitida
Poruchy reprodukčního systému a prsu časté amenorea, menoragie, špinění,
napětí v prsou, bolestivost prsů, zvětšení
vaječníku, ovariální cysta
vzácné galaktorea
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
velmi časté podrážděnost, otoky
Vyšetření časté změny tělesné hmotnosti, zvýšená tělesná
hmotnost

Důvody k okamžitému přerušení léčby
Těhotenství, karcinom prsu s výjimkou indikovaných případů, ikterus, hepatitida, výrazný vzestup
krevního tlaku, intenzivní migrenózní bolesti hlavy, náhlé poruchy vnímání (vidění, slyšení), první
příznaky tromboflebitidy nebo tromboembolie, plánované operace (6 týdnů předem), imobilizace (po
úrazech, při těžké nemoci).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Náhodné nebo úmyslné akutní předávkování je obvykle spojeno s nauzeou, zvracením nebo
poškozením jaterního parenchymu. Norethisteron-acetát je považován za středně toxickou látku
a očekávaná letální dávka v humánní medicíně je odhadována na 0,5-5 g/kg.
K základním opatřením při předávkování nebo intoxikaci patří přerušení terapie a v případě potřeby
dostatečná ventilace a oxygenace. Možné je podání aktivního uhlí v obvyklých dávkách (úvodní dávka
25-100 g, v případě potřeby dále 12,5 g každou hodinu, nebo 25 g každé 2 hodiny, či 50 g každé
hodiny).
Při dlouhodobém podávání vysokých dávek (např. při terapii nádorových onemocnění) byly popsány
cholestatické změny jater, bolesti hlavy, závratě, poruchy menstruačního cyklu, deprese a snížení
libida. Tyto projevy chronické toxicity se obvykle upravily po ukončení podávání norethisteronu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, deriváty estrenu;
ATC kód: G03DC02.

Mechanismus účinku
Norethisteron je syntetický ženský hormon ze skupiny progestinů (gestagenů), jehož biologické
účinky jsou podobné ostatním progestinům. Pasivní difúzí proniká do cílových buněk, kde se váže na
„rozpustné“ cytosolové receptory. Komplex receptor-norethisteron iniciuje transkripci a následně
proteosyntézu, která vede k celé řadě farmakodynamických účinků.

Farmakodynamické účinky
Transformuje endometrium z proliferační fáze do fáze sekreční (má tedy na endometrium účinek
antiproliferativní), což je cílem terapie dysfunkčního děložního krvácení. Norethisteron rovněž
inhibuje sekreci hypofyzárních gonadotropinů, brání zrání folikulů a ovulaci. Dávka 5 mg
norethisteronu denně podávaná od 5. dne menstruačního cyklu spolehlivě zablokuje ovulaci. Stejně
jako progesteron zvyšuje norethisteron bazální tělesnou teplotu přibližně o 0,5 - 1 °C. Nižší dávky
norethisteronu mají prostřednictvím inhibice sekrece gonadotropinů kontracepční účinek.
Definovaná denní dávka: 5 mg po perorálním podání
Ve vysokých dávkách má antineoplastický účinek, jehož přesný mechanismus není dosud znám
(patrně spočívá v kompletní supresi osy hypothalamus-hypofýza-nadleviny). Lze jej využít k terapii
některých estrogen nebo testosteron dependentních nádorů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce
Po perorálním podání se norethisteron rychle a prakticky kompletně absorbuje. Již během absorpce
a v průběhu prvního průchodu játry se norethisteron-acetát hydrolyzuje na léčivou látku norethisteron
a kyselinu octovou. Absolutní biologická dostupnost norethisteronu je přibližně 60 %. Maximálních
plazmatických koncentrací dosahuje norethisteron za 1−3 hodiny po perorálním podání. Více než
95 % norethisteronu se váže na bílkoviny plazmy, z větší části na albumin (asi 60 %) a dále
na specifické vazebné proteiny (SHBG, asi 35 %). Zdánlivý distribuční objem norethisteronu
v ustáleném stavu je 4 l/kg, což vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny svědčí o vysoké
tkáňové distribuci.

Biotransformace
Norethisteron se biotransformuje ve většině tkání, hlavně v játrech, podstatně méně pak v ledvinách
a střevě. Hlavní cesta biotransformace v játrech spočívá v redukci alfa-beta nenasycené vazby kruhu A
sterolové struktury, při níž vznikají tetrahydrosteroly, které jsou dále konjugovány, především
na sulfáty a částečně též na glukuronidy. Vylučuje se ve formě metabolitů (sulfáty a glukuronidy)
močí (33-81 %) a stolicí (35-43 %).

Eliminace
Eliminační poločas kolísá od 4 do 13 hodin (průměrně 7,6 hodiny). Některé ve vodě rozpustné
metabolity mají biologický poločas výrazně delší (42-67 hodin).
Norethisteron přechází do mateřského mléka, kde dosahuje 10-20 % plazmatické koncentrace, rovněž
prochází hematoencefalickou a placentární bariérou.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie provedené na potkanech, myších, psech nebo opicích prokázaly relativně nízkou
akutní toxicitu norethisteronu. Očekávaná LD50 u lidí se pohybuje mezi 0,5-5 g/kg. Z hlediska
chronické toxicity vede dlouhodobé podávání norethisteronu (především ve vyšších dávkách) u lidí
ke zvýšení rizika vzniku tromboembolické choroby, k mírnému zvýšení krevního tlaku a k možnosti
hepatotoxicity (zvýšení hodnot jaterních aminotransferáz, cholestetická žloutenka, hepatitida).
Norethisteron, norethisteron-acetát a norethisteron-enantát nemají mutagenní vlastnosti in vitro.
V některých testech genotoxicity byl prokázán vznik chromozomálních aberací.
Norethisteron nemá přímé kancerogenní vlastnosti in vitro a in vivo na zvířecích modelech.
Norethisteron je však biotransformován na řadu metabolitů, z nichž některé mají poměrně výrazný
estrogenní účinek a mohou stimulovat růst estrogen-dependentních nádorů.
Reprodukční studie provedené na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky norethisteronu.
Z experimentů na zvířatech a z epidemiologických studií u lidí vyplývá, že norethisteron nepříznivě
ovlivňuje vývoj plodu (vede k virilizaci a vzniku hypoplastických ovárií nebo ke kryptorchismu).
Norethisteron přestupuje do mateřského mléka.
Bezpečnost norethisteronu byla navíc prověřena jeho dlouhodobým používání v klinické praxi.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy,
předbobtnalý kukuřičný škrob,
formaldehyd-kasein,
magnesium-stearát.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (PVC fólie/hliníková fólie), krabička.
Velikost balení: 30, 45 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, a. s., Einsteinova 24, 851 01 Bratislava, Slovenská republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/999/69-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: 12. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 10.