Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Naxalgan 75 mg tvrdé tobolky
Naxalgan 150 mg tvrdé tobolky
Naxalgan 300 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Naxalgan 75 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje pregabalinum 75 mg.

Naxalgan 150 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje pregabalinum 150 mg.

Naxalgan 300 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje pregabalinum 300 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Naxalgan 75 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje rovněž 8,25 mg monohydrátu laktosy

Naxalgan 150 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje rovněž 16,50 mg monohydrátu laktosy

Naxalgan 300 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje rovněž 33 mg monohydrátu laktosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Naxalgan 75 mg tvrdé tobolky
Tobolky velikosti 4 s neprůhledným bílým tělem s potiskem „75“ černým inkoustem a neprůhledným
oranžovým víčkem naplněné bílým až téměř bílým práškem.

Naxalgan 150 mg tvrdé tobolky
Tobolky velikosti 2 s neprůhledným bílým tělem s potiskem „150“ černým inkoustem a neprůhledným bílým
víčkem naplněné bílým až téměř bílým práškem.

Naxalgan 300 mg tvrdé tobolky
Tobolky velikosti 0 s neprůhledným bílým tělem s potiskem „300“ černým inkoustem a neprůhledným
oranžovým víčkem naplněné bílým až téměř bílým práškem.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace


Neuropatická bolest
Přípravek Naxalgan je indikován k léčbě periferní a centrální neuropatické bolesti u dospělých.

Epilepsie
Přípravek Naxalgan je indikován jako přídatná léčba u dospělých s parciálními záchvaty se sekundární
generalizací nebo bez ní.

Generalizovaná úzkostná porucha
Přípravek Naxalgan je indikován k léčbě generalizované úzkostné poruchy (Generalised Anxiety Disorder,
GAD) u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkové rozmezí je 150 až 600 mg denně rozdělených do dvou nebo tří dávek.

Neuropatická bolest
Léčba pregabalinem může být zahájena dávkou 150 mg denně rozdělenou do dvou nebo tří dávek.
V závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena na 300 mg
denně po 3-7 dnech, a v případě potřeby po dalších 7 dnech až na maximální dávku 600 mg denně.

Epilepsie
Léčba pregabalinem může být zahájena dávkou 150 mg denně rozdělenou do dvou nebo tří dávek.
V závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena po jednom týdnu
na 300 mg denně. Maximální dávky 600 mg denně může být dosaženo za další týden.

Generalizovaná úzkostná porucha
Dávkové rozmezí je 150 až 600 mg denně rozdělených do dvou nebo tří dávek. Potřebu léčby je třeba
pravidelně přehodnocovat.

Léčbu pregabalinem je možné zahájit dávkou 150 mg denně. V závislosti na individuální odpovědi a
snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena po jednom týdnu na 300 mg denně. Po dalším týdnu je
možné dávku zvýšit na 450 mg denně. Maximální dávky 600 mg denně je možné dosáhnout po dalším
týdnu.

Vysazení pregabalinu
Pokud je nezbytné pregabalin vysadit, pak se v souladu se současnou klinickou praxí doporučuje ho
vysazovat postupně, u všech indikací minimálně po dobu jednoho týdne (viz body 4.4 a 4.8).

Porucha funkce ledvin
Pregabalin se vylučuje ze systémového oběhu primárně ledvinami, a to v nezměněné formě. Protože
clearance pregabalinu je přímo úměrná clearance kreatininu (viz bod 5.2), snížení dávek u pacientů s
poruchou funkce ledvin musí být stanoveno individuálně podle clearance kreatininu (CLcr), jak je uvedeno
v tabulce 1, při použití následujícího vzorce:


CLcr(ml/min) = [1.23 x [140−věk (roky) x hmotnost (kg)kreatinin v séru (휇mol/l)] (x 0,85 u žen)

Pregabalin se účinně odstraňuje z plazmy hemodialýzou (50 % léku je odstraněno během 4 hodin).
U pacientů podstupujících hemodialýzu je nutné denní dávku pregabalinu upravit podle funkce ledvin.
Kromě denní dávky má být ihned po každé 4hodinové hemodialýze podána dodatečná dávka pregabalinu
(viz tabulka 1).

Tabulka 1 Úprava denní dávky pregabalinu podle funkce ledvin


Clearance kreatininu
(CLcr) (ml/min) Celková denní dávka pregabalinu* Dávkovací režim
Zahajovací dávka
(mg/den)
Maximální dávka
(mg/den)

≥ 60 150 600 2x nebo 3x denně
≥ 30 – < 60 75 300 2x nebo 3x denně
≥ 15 – < 30 25 – 50 150 1x nebo 2x denně
< 15 25 75 1x denně
Dodatečná dávka po hemodialýze (mg)
25 100 jedna dávka+
*Celková denní dávka (mg/den) má být rozdělena podle dávkovacího režimu k dosažení mg/dávku
+ Dodatečná dávka znamená jednu další dávku

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávek (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Naxalgan u dětí mladších 12 let a dospívajících (12-17 let věku) nebyla
stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti
Starší pacienti mohou vyžadovat sníženou dávku pregabalinu vzhledem ke snížené funkci ledvin (viz bod
5.2).

Způsob podání
Přípravek Naxalgan lze podávat s jídlem nebo bez jídla.
Přípravek Naxalgan je určen pouze k perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Diabetici
Ve shodě se současnou klinickou praxí může být u pacientů s diabetem, kteří během léčby pregabalinem
přibývají na váze, zapotřebí upravit dávky léčivých přípravků užívaných ke snížení glykémie.

Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny hypersenzitivní reakce, zahrnující případy angioedému. Při výskytu
příznaků angioedému, jako je otok obličeje, okolí úst nebo horních cest dýchacích je nezbytné pregabalin
ihned vysadit.

Závažné kožní nežádoucí účinky
V souvislosti s léčbou pregabalinem byly vzácně hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život
ohrožující či fatální. Pacienty je třeba při předepisování přípravku upozornit na známky a příznaky těchto
kožních reakcí a je nutné je pečlivě sledovat. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, je
třeba pregabalin okamžitě vysadit a zvážit alternativní léčbu (dle potřeby).

Závratě, somnolence, ztráta vědomí, zmatenost a porucha mentálních funkcí
Léčba pregabalinem byla spojena se závratěmi a somnolencí, které by mohly zvýšit výskyt náhodného
zranění (pádu) u starší populace. Po uvedení přípravku na trh byly rovněž zaznamenány případy ztráty

vědomí, zmatenosti a poruchy mentálních funkcí. Proto má být pacientům doporučena opatrnost, dokud se
neseznámí se všemi potenciálními účinky léčivého přípravku.

Účinky na zrak
V kontrolovaných studiích hlásil rozmazané vidění větší podíl pacientů léčených pregabalinem než pacientů
dostávajících placebo. U většiny z nich však příznaky vymizely při pokračování v léčbě. V klinických
studiích, kde probíhalo oftalmologické sledování, byla incidence snížení zrakové ostrosti a změny zorného
pole vyšší u pacientů léčených pregabalinem než u pacientů dostávajících placebo; incidence
fundoskopických změn byla vyšší u pacientů dostávajících placebo (viz bod 5.1).

Po uvedení přípravku na trh byly také hlášeny oční nežádoucí účinky, zahrnující ztrátu zraku, rozmazané
vidění a jiné změny zrakové ostrosti, z nichž většina byla přechodná.
Tyto oční příznaky může vyřešit nebo zlepšit vysazení pregabalinu.

Selhání ledvin
Byly hlášeny případy selhání ledvin a v některých případech se vysazení pregabalinu projevilo reverzibilitou
tohoto nežádoucího účinku.

Vysazování současně užívaných antiepileptických léčivých přípravků
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o postupu vysazování současně užívaných antiepileptických léčivých
přípravků po dosažení kontroly záchvatů přidáním léčby pregabalinem s cílem dosáhnout přechodu na
monoterapii pregabalinem.

Příznaky z vysazení
Po vysazení pregabalinu po krátkodobé i dlouhodobé léčbě byly u některých pacientů pozorovány příznaky z
vysazení. Byly popsány následující nežádoucí účinky, naznačující fyzickou závislost:
insomnie, bolest hlavy, nauzea, úzkost, průjem, příznaky podobné chřipce, nervozita, deprese, bolest,
epileptické záchvaty, hyperhidróza a závratě. Na začátku léčby je nutné o této skutečnosti informovat
pacienta.

Během užívání pregabalinu nebo krátce po jeho vysazení se mohou vyskytnout epileptické záchvaty, včetně
status epilepticus a záchvatů typu grand mal.

Pokud jde o vysazení pregabalinu po dlouhodobé léčbě, z údajů vyplývá, že četnost a závažnost příznaků z
vysazení může souviset s výší dávek.

Městnavé srdeční selhání
Po uvedení přípravku na trh byly u některých pacientů užívajících pregabalin hlášeny případy městnavého
srdečního selhání. Tyto nežádoucí účinky byly nejčastěji pozorovány u starších pacientů se zhoršenou
kardiovaskulární funkcí během léčby pregabalinem v indikaci neuropatie. U těchto pacientů je nutné užívat
pregabalin s opatrností. Tento nežádoucí účinek může ustoupit po vysazení pregabalinu.

Léčba centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy
Během léčby centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy byl zvýšen výskyt celkových
nežádoucích účinků, nežádoucích účinků na centrální nervový systém a zvláště somnolence. To je možné
přisoudit aditivnímu účinku souběžně podávaných léčivých přípravků (např. léky k léčbě spasticity) k léčbě
těchto stavů. Při předepisování pregabalinu v těchto případech je třeba tuto skutečnost brát v úvahu.

Respirační deprese
Byly hlášeny případy závažné respirační deprese ve vztahu k použití pregabalinu. Pacienti se zhoršenou
respirační funkcí, s respiračním nebo neurologickým onemocněním, s poruchou funkce ledvin, souběžně
užívající přípravky tlumící CNS a starší pacienti mohou mít vyšší riziko výskytu tohoto závažného
nežádoucího účinku. U těchto pacientů může být nezbytná úprava dávek (viz bod 4.2).


Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů léčených antiepileptickými přípravky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky
a chování. Rovněž metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií antiepileptických
přípravků ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanizmus tohoto rizika
není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u pregabalinu.

Proto je nutné u pacientů monitorovat známky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu.
Pacienti (a jejich pečovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se známky
sebevražedných myšlenek anebo chování.

Snížená funkce dolní části trávicího traktu
Po současném podávání pregabalinu s léky, které někdy mohou zapříčinit zácpu, např. opioidní analgetika,
byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy snížení funkce dolní části gastrointestinálního traktu (např.
střevní obstrukce, paralytický ileus, zácpa). Při současném podávání pregabalinu a opioidních léků je vhodné
zvážit opatření k prevenci zácpy (zvláště u žen a starších pacientů).

Nesprávné použití, zneužití nebo závislost
Byly hlášeny případy nesprávného použití, zneužití a závislosti na pregabalinu. Opatrnosti je zapotřebí u
pacientů se zneužíváním léků v anamnéze a je nutné takového pacienta sledovat, zda nevykazuje příznaky
nesprávného použití, zneužívání nebo závislosti na pregabalinu (hlášen byl rozvoj tolerance, zvyšování
dávek, touha po léku).

Encefalopatie
Byly hlášeny případy encefalopatie, nejčastěji u pacientů s dalším onemocněním, které by mohlo
encefalopatii urychlit.

Intolerance laktosy
Přípravek Naxalgan obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy či galaktosy nemají
tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože pregabalin se vylučuje převážně nezměněn močí, podléhá u člověka zanedbatelnému metabolismu
(méně než 2 % dávky se objeví v moči jako metabolity), neinhibuje in vitro metabolismus léků a neváže se
na plazmatické bílkoviny. Není tedy pravděpodobné, že by vedl k farmakokinetickým interakcím nebo jim
podléhal.

In vivo studie a populační farmakokinetická analýza
Obdobně nebyly ve studiích in vivo pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
pregabalinem a fenytoinem, karbamazepinem, kyselinou valproovou, lamotriginem, gabapentinem,
lorazepamem, oxykodonem nebo ethanolem. Populační farmakokinetická analýza ukazuje, že perorální
antidiabetika, diuretika, inzulín, fenobarbital, tiagabin a topiramát nemají klinicky významný účinek na
clearance pregabalinu.

Perorální kontraceptiva, norethisteron a/nebo ethinylestradiol
Současné podávání pregabalinu s perorálními kontraceptivy obsahujícími norethisteron a/anebo
ethinylestradiol neovlivňuje farmakokinetiku žádné z těchto látek v ustáleném stavu.

Léčivé přípravky s vlivem na centrální nervový systém
Pregabalin může zesilovat účinky ethanolu a lorazepamu. V kontrolovaných klinických studiích nemělo
opakované perorální podávání pregabalinu s oxykodonem, lorazepamem nebo ethanolem žádný klinicky
významný účinek na dýchání. Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů užívajících pregabalin a další
léčivé přípravky tlumící centrální nervový systém (CNS) zaznamenána hlášení selhání dýchání a kómatu.
Pregabalin má zřejmě aditivní účinek na zhoršení kognitivních a hrubých motorických funkcí způsobených
oxykodonem.


Interakce a starší pacienti
U starších dobrovolníků nebyly prováděny žádné specifické farmakodynamické interakční studie.
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých pacientů.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen
Vzhledem k tomu, že není známo riziko pro člověka, musí ženy ve fertilním věku používat účinnou
antikoncepci.

Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití pregabalinu u těhotných žen.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Pregabalin má být v těhotenství užíván pouze je-li to nezbytné (např. v případech, kdy přínos léku pro matku
jednoznačně převažuje nad potenciálními riziky pro plod).

Kojení
Pregabalin se vylučuje do lidského mateřského mléka (viz bod 5.2). Účinek pregabalinu na
novorozence/kojence není znám. Na základě posouzení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku je
nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání pregabalinu.

Fertilita
Nejsou k dispozici údaje o účinku pregabalinu na fertilitu žen.

V klinických studiích vyhodnocujících účinek pregabalinu na motilitu spermií byly zdraví muži vystaveni
pregabalinu v dávce 600 mg/den. Po 3 měsících léčby nebyly pozorovány účinky na motilitu spermií.

Studie fertility u samic potkanů prokázaly nežádoucí účinky na reprodukci. Studie fertility u samců potkanů
prokázaly nežádoucí účinky na reprodukci a vývoj. Klinická relevance těchto nálezů není známa (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pregabalin může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pregabalin může vyvolávat
závratě a somnolenci, a proto může ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Proto se doporučuje
pacientům, aby neřídili motorová vozidla, neobsluhovali stroje ani neprováděli jiné potenciálně nebezpečné
činnosti do doby, než se zjistí, zda tento léčivý přípravek neovlivňuje jejich schopnost provádět tyto činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Klinického programu s pregabalinem se účastnilo více než 8 900 pacientů, kteří užívali pregabalin, a z nich
bylo více než 5 600 účastníků dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studií. Nejčastěji
hlášené nežádoucí účinky byly závratě a somnolence. Nežádoucí účinky byly co do intenzity obvykle mírné
až středně těžké. Ve všech kontrolovaných studiích přerušilo léčbu z důvodu výskytu nežádoucích účinků
12 % pacientů užívajících pregabalin a 5 % pacientů užívajících placebo. Nejčastějšími nežádoucími účinky,
které vedly k přerušení léčby v léčebných skupinách s pregabalinem, byly závratě a somnolence.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 2 níže jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, jejichž výskyt byl vyšší než u placeba a které
se vyskytly u více než jednoho pacienta. Uvedeny jsou podle tříd a frekvence (velmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné
(< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit)). V každé skupině četností jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající závažnosti.


Uvedené nežádoucí účinky mohou mít rovněž souvislost se základním onemocněním a/nebo současně
užívanými léčivými přípravky.

Během léčby centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy byla zvýšena incidence celkových
nežádoucích účinků, účinků na CNS a zvláště somnolence (viz bod 4.4).

Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou níže v tabulce uvedeny kurzívou.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky pregabalinu

Třída systémových orgánů Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Časté Nazofaryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté Neutropenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Vzácné Angioedém, alergická reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Zvýšená chuť k jídlu
Méně časté Anorexie, hypoglykémie
Psychiatrické poruchy
Časté Euforická nálada, zmatenost, podrážděnost, dezorientace,
nespavost, snížení libida
Méně časté Halucinace, panická ataka, neklid, agitovanost, deprese,
depresivní nálada, povznesená nálada, agresivita, kolísání
nálady, depersonalizace, obtíže s hledáním slov, abnormální
sny, zvýšení libida, anorgazmie, apatie
Vzácné Ztráta zábran
Poruchy nervového systému
Velmi časté Závratě, somnolence, bolest hlavy
Časté Ataxie, poruchy koordinace, třes, dysartrie, amnézie,
zhoršení paměti, poruchy pozornosti, parestezie, hypestezie,
sedace, porucha rovnováhy, letargie
Méně časté Synkopa, stupor, myoklonus, ztráta vědomí, psychomotorická
hyperaktivita, dyskineze, posturální závratě, intenční třes,
nystagmus, kognitivní porucha, porucha mentálních funkcí,
porucha řeči, hyporeflexie, hyperestezie, pocity pálení,
ageuzie, malátnost
Vzácné Křeče, parosmie, hypokineze, dysgrafie, parkinsonismus
Poruchy oka
Časté Rozmazané vidění, diplopie
Méně časté Ztráta periferního vidění, poruchy zraku, otok očí, porucha
zorného pole, snížení zrakové ostrosti, bolest očí, astenopie,
fotopsie, suché oči, zvýšené slzení, podráždění oka
Vzácné Ztráta zraku, keratitida, oscilopsie, porucha vnímání hloubky
prostoru, mydriáza, strabismus, změny v jasnosti obrazu
Poruchy ucha a labytintu
Časté Vertigo
Méně časté Hyperakuze
Srdeční poruchy
Méně časté Tachykardie, atrioventrikulární blokáda I. stupně, sinusová
bradykardie, městnavé srdeční selhání
Vzácné Prodloužení QT intervalu, sinusová tachykardie, sinusová
arytmie
Cévní poruchy

Méně časté Hypotenze, hypertenze, návaly horka, zčervenání, chladná
akra končetin
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Dušnost, epistaxe, kašel, nosní kongesce, rýma, chrápání,
sucho v nose
Vzácné Plicní edém, pocit svírání hrdla
Není známo Respirační deprese
Gastrointestinální poruchy
Časté Zvracení, nauzea, zácpa, průjem, flatulence, břišní distenze,
sucho v ústech
Méně časté Refluxní choroba jícnu, zvýšená sekrece slin, hypestezie v
ústech
Vzácné Ascites, pankreatitida, otok jazyka, dysfagie
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté Zvýšené hladiny jaterních enzymů*
Vzácné Žloutenka
Velmi vzácné Jaterní selhání, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté Papulární vyrážka, urtikárie, hyperhidróza, pruritus
Vzácné Stevensův-Johnsonův syndrom, studený pot, toxická
epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Svalové křeče, artralgie, bolest zad, bolest končetin,
cervikální spasmy
Méně časté Otok kloubů, myalgie, svalové záškuby, bolest šíje, svalová
ztuhlost
Vzácné Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté Inkontinence moči, dysurie
Vzácné Selhání ledvin, oligurie, retence moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Erektilní dysfunkce
Méně časté Sexuální dysfunkce, opožděná ejakulace, dysmenorhea,
bolest prsů
Vzácné Amenorhea, výtok z prsů, zvětšení prsů, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Periferní otoky, otoky, poruchy chůze, pády, pocit opilosti,
abnormální pocity, únava
Méně časté Generalizovaný otok, otok obličeje, pocit tísně na hrudi,
bolest, pyrexie, žízeň, zimnice, astenie
Vyšetření
Časté Zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy, zvýšení hladiny glukózy v
krvi, pokles počtu trombocytů, zvýšení hladiny kreatininu v
krvi, pokles hladiny draslíku v krvi, snížení tělesné hmotnosti
Vzácné Pokles počtu leukocytů
* Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (AST).

Po vysazení pregabalinu po krátkodobé i dlouhodobé léčbě byl u některých pacientů pozorován vznik
příznaků z vysazení. Byly popsány následující nežádoucí účinky naznačující fyzickou závislost: insomnie,
bolest hlavy, nauzea, úzkost, průjem, příznaky podobné chřipce, epileptické záchvaty, nervozita, deprese,
bolest, hyperhidróza a závratě. Na začátku léčby je nutné o této skutečnosti informovat pacienta.

Pokud jde o vysazení pregabalinu po dlouhodobé léčbě, z údajů vyplývá, že incidence a závažnost příznaků z
vysazení může souviset s velikostí dávek.


Pediatrická populace
Bezpečnostní profil pregabalinu pozorovaný ve třech pediatrických studiích u pacientů s parciálními
záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní (12týdenní studie účinnosti a bezpečnosti u pacientů
s parciálními záchvaty, n = 295; studie farmakokinetiky a snášenlivosti, n = 65; a jednoletá otevřená
navazující studie bezpečnosti, n = 54) byl podobný profilu pozorovanému ve studiích u dospělých
pacientů s epilepsií. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími příhodami ve 12týdenní studii s léčbou
pregabalinem byly somnolence, pyrexie, infekce horních cest dýchacích, zvýšená chuť k jídlu, zvýšení
tělesné hmotnosti a nazofaryngitida (viz body 4.2, 5.1 a 5.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Po uvedení přípravku na trh byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky pozorovanými při předávkování:
somnolence, stav zmatenosti, agitovanost a neklid.

Hlášeny byly rovněž epileptické záchvaty.

Vzácně byly hlášeny případy komatu.

Léčba
Léčba předávkování pregabalinem spočívá v obecných podpůrných postupech a může v případě potřeby
zahrnovat hemodialýzu (viz bod 4.2, tabulka 1).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX16

Léčivá látka, pregabalin, je analog kyseliny gama-aminomáselné [(S)-3-(aminomethyl)-5methylhexanová
kyselina].

Mechanismus účinku
Pregabalin se váže na přídatnou podjednotku (α2-δ protein) napěťově řízených kalciových kanálů v
centrálním nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost

Neuropatická bolest
Účinnost pregabalinu byla prokázána ve studiích u pacientů s diabetickou neuropatií, postherpetickou
neuralgií a u pacientů s poraněním míchy. U jiných modelů neuropatické bolesti nebyla účinnost studována.

Pregabalin byl studován v 10 kontrolovaných klinických studiích, trvajících až 13 týdnů s dávkou podávanou
2x denně a trvajících až 8 týdnů s dávkou podávanou 3x denně. Profily bezpečnosti a účinnosti byly u obou
dávkovacích režimů obdobné.


V klinických studiích trvajících až 12 týdnů bylo u periferní i centrální neuropatické bolesti pozorováno
snížení bolesti v prvním týdnu a přetrvávalo po celou dobu léčby.

V kontrolovaných klinických studiích periferní neuropatické bolesti zaznamenalo 35 % pacientů léčených
pregabalinem a u 18 % pacientů užívajících placebo 50 % zlepšení skóre bolesti. U pacientů, kteří neměli
somnolenci, bylo takové zlepšení pozorováno u 33 % pacientů léčených pregabalinem a 18 % pacientů
užívajících placebo. U pacientů, kteří zaznamenali somnolenci, byl výskyt respondérů u pregabalinu 48 % a
u placeba 16 %.

V kontrolované klinické studii u pacientů s centrální neuropatickou bolestí zaznamenalo 22 % pacientů
léčených pregabalinem a 7 % pacientů užívajících placebo 50 % zlepšení skóre bolesti.

Epilepsie
Přídatná léčba
Pregabalin byl studován ve 3 kontrolovaných klinických studiích, trvajících 12 týdnů s dávkováním 2x nebo
3x denně. Profily bezpečnosti a účinnosti byly u obou dávkovacích režimů obdobné.

Snížení frekvence záchvatů bylo pozorováno během prvního týdne léčby.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost pregabalinu jako přídatné léčby epilepsie u pediatrických pacientů mladších než
12 let a dospívajících nebyla stanovena. Nežádoucí účinky pozorované ve studii farmakokinetiky a
snášenlivosti, do níž byli zařazeni pacienti ve věku od 3 měsíců do 16 let (n = 65) s parciálními
záchvaty, byly podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u dospělých. Výsledky 12týdenní
placebem kontrolované studie u 295 pediatrických pacientů ve věku od 4 do 16 let, která hodnotila
účinnost a bezpečnost pregabalinu jako přídatné léčby parciálních záchvatů, a jednoleté otevřené
studie bezpečnosti u 54 pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do 16 let s epilepsií ukázaly, že
nežádoucí účinky pyrexie a infekce horních cest dýchacích byly pozorovány častěji než ve
studiích u dospělých pacientů s epilepsií (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii dostávali pediatričtí pacienti buď pregabalin v dávce
2,5 mg/kg/den (maximálně 150 mg/den), pregabalin v dávce 10 mg/kg/den (maximálně 600 mg/den),
nebo placebo. Procentuální podíl subjektů s alespoň 50% poklesem počtu parciálních záchvatů
oproti výchozímu stavu byl 40,6procentní subjektů léčených pregabalinem v dávce 10 mg/kg/den
(p=0,0068 versus placebo), 29,1 % subjektů léčených pregabalinem v dávce 2,5 mg/kg/den (p=0,versus placebo) a 22,6 % subjektů užívajících placebo.

Monoterapie (nově diagnostikovaní pacienti)
Pregabalin byl studován v 1 kontrolované klinické studii trvající 56 týdnů s dávkováním 2x denně. Na
základě cílového parametru 6měsíčního období bez záchvatů nedosáhl pregabalin non-inferiority vůči
lamotriginu. Pregabalin i lamotrigin byly shodně bezpečné a dobře tolerované.

Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalin byl studován v 6 kontrolovaných studiích trvajících 4-6 týdnů, ve studii se staršími pacienty
trvající 8 týdnů a v dlouhodobé studii prevence relapsu s dvojitě zaslepenou fází trvající 6 měsíců.

Úleva od symptomů generalizované úzkostné poruchy byla sledována po 1 týdnu – měřeno podle
Hamiltonovy škály úzkosti (Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A).

V kontrolovaných klinických studiích (délka trvání 4-8 týdnů) dosáhlo 52 % pacientů léčených pregabalinem
a 38 % pacientů užívajících placebo alespoň 50% zlepšení v celkovém skóre HAM-A oproti výchozímu
stavu.

V kontrolovaných studiích hlásil rozmazané vidění větší podíl pacientů léčených pregabalinem než pacientů
dostávajících placebo. U většiny z nich však příznaky vymizely při pokračování v léčbě. V kontrolovaných
klinických studiích probíhalo oftalmologické sledování u 3600 pacientů (zahrnující testy zrakové ostrosti,

formální testy zrakového pole a rozšířené fundoskopické vyšetření). Ve skupině těchto pacientů byla zraková
ostrost snížena u 6,5 % pacientů léčených pregabalinem a 4,8 % pacientů dostávajících placebo. Změny
zorného pole byly pozorovány u 12,4 % pacientů léčených pregabalinem a 11,7 % pacientů dostávajících
placebo. Fundoskopické změny byly pozorovány u 1,7 % pacientů léčených pregabalinem a 2,1 % pacientů
dostávajících placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika pregabalinu v ustáleném stavu je u zdravých dobrovolníků, pacientů s epilepsií léčených
antiepileptiky a u pacientů s chronickou bolestí podobná.

Absorpce
Pregabalin se po podání nalačno rychle absorbuje a k vrcholovým plazmatickým koncentracím dochází za hodinu po jednorázovém i opakovaném podání dávky léku. Perorální biologická dostupnost pregabalinu je
≥ 90 % a je nezávislá na dávce. Při opakovaném podání léku je ustálený stav dosažen za 24 - 48 hodin.
Rychlost absorpce pregabalinu je snížená při podávání s jídlem, kdy dochází k poklesu Cmax přibližně o 25 -
30 % a prodloužení tmax na přibližně 2,5 hodiny. Podání pregabalinu s jídlem však nemá žádný klinicky
významný efekt na rozsah jeho biologické dostupnosti.

Distribuce
V předklinických studiích bylo prokázáno, že pregabalin prochází hematoencefalickou bariéru u myší,
potkanů a opic. Bylo prokázáno, že pregabalin přechází placentou u potkanů a je přítomen v mléce kojících
potkanů. U člověka činí distribuční objem pregabalinu po perorálním podání přibližně 0,56 l/kg. Pregabalin
se neváže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace
Pregabalin podléhá u lidí pouze zanedbatelnému metabolismu. Po podání dávky radioaktivně značeného
pregabalinu představoval přibližně 98 % radioaktivity objevené v moči nezměněný pregabalin. N-
metylovaný derivát pregabalinu, hlavní metabolit pregabalinu, který byl zjištěn v moči, tvořil 0,9 % podané
dávky. V předklinických studiích pregabalin (S-enantiomer) nepodléhal racemizaci na R-enantiomer.

Eliminace
Pregabalin je vylučován ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí jako nezměněný lék. Průměrný
eliminační poločas pregabalinu je 6,3 hodin. Plazmatická clearance a renální clearance pregabalinu jsou
přímo úměrné clearanci kreatininu (viz bod 5.2 Porucha funkce ledvin).
Úprava dávky je u pacientů se snížením funkce ledvin a u pacientů léčených hemodialýzou nezbytná (viz
bod 4.2, Tab. 1).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika pregabalinu je v rozmezí doporučené denní dávky lineární. Variabilita farmakokinetiky
pregabalinu mezi jednotlivými osobami je nízká (< 20%). Farmakokinetika při opakovaném podávání dávek
je předpověditelná podle dat zjištěných při podání jednotlivé dávky. Proto není třeba běžné monitorování
plazmatických koncentrací pregabalinu.

Pohlaví
Klinické studie ukazují, že pohlaví nemá klinicky významný vliv na plazmatické koncentrace pregabalinu.

Porucha funkce ledvin
Clearance pregabalinu je přímo úměrná clearanci kreatininu. Pregabalin je navíc účinně odstraňován z
plazmy hemodialýzou (po čtyřhodinové hemodialýze se plazmatické koncentrace pregabalinu snížily
přibližně o 50 %). Protože hlavní metabolickou cestou pregabalinu je vylučování ledvinami, je nezbytné
snížení dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin a po hemodialýze je nutná dodatečná dávka (viz bod 4.2,
Tabulka 1).


Porucha funkce jater
Nebyly prováděné žádné specifické farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater. Protože
pregabalin se nijak významně nemetabolizuje a je vylučován převážně nezměněn močí, porucha funkce jater
proto zřejmě neovlivňuje plazmatickou koncentraci pregabalinu.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů s epilepsií (věkové skupiny: 1 až 23 měsíců, 2 až 6 let, 7 až 11 let a 12 až 16 let)
byla farmakokinetika pregabalinu hodnocena při dávkách o velikosti 2,5, 5, 10 a 15 mg/kg/den ve studii
farmakokinetiky a snášenlivosti.

Po perorálním podání pregabalinu pediatrickým pacientům nalačno byla doba do dosažení vrcholové
plazmatické koncentrace v rámci celé věkové skupiny většinou podobná a činila 0,5 hodiny až 2 hodiny po
podání dávky.

Parametry Cmax a AUC pregabalinu se v rámci každé věkové skupiny zvyšovaly lineárně s rostoucí dávkou.
Hodnota AUC byla u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností do 30 kg nižší o 30 % v důsledku zvýšené
hodnoty clearance korigované na tělesnou hmotnost, která u těchto pacientů činila 43 %, v porovnání s
pacienty vážícími ≥ 30 kg.

Terminální poločas pregabalinu se pohyboval v průměru v rozmezí od 3 do 4 hodin u pediatrických pacientů
ve věku do 6 let a v rozmezí 4 až 6 hodin u pacientů ve věku 7 let a více.

Populační farmakokinetická analýza ukázala, že clearance kreatininu je významnou kovariátou perorální
clearance pregabalinu, tělesná hmotnost je významnou kovariátou zdánlivého distribučního objemu při
perorálním podání pregabalinu, a tyto vztahy byly u pediatrických a dospělých pacientů podobné.

Farmakokinetika pregabalinu u pacientů ve věku méně než 3 měsíce nebyla studována (viz body 4.2, 4.8 a
5.1).

Starší pacienti
S rostoucím věkem má clearance pregabalinu tendenci klesat. Tento pokles clearance pregabalinu po jeho
perorálním podání je shodný s poklesem clearance kreatininu, ke které dochází s rostoucím věkem.
U pacientů s věkem sníženou funkcí ledvin může být zapotřebí snížení dávky pregabalinu (viz bod 4.2, Tab.
1).

Kojící matky
Farmakokinetika 150 mg pregabalinu podávaného každých 12 hodin (denní dávka 300 mg) byla hodnocena
u 10 kojících žen, které byly alespoň 12 týdnů po porodu. Kojení mělo zanedbatelný nebo nemělo žádný
vliv na farmakokinetiku pregabalinu. Pregabalin byl vylučován do mateřského mléka s průměrnými
ustálenými koncentracemi přibližně 76 % hodnoty v mateřské plazmě. Odhadovaná dávka, kterou dítě
přijme z mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den) žen dostávajících
300 mg/den nebo maximální dávku 600 mg/den, by byla 0,31 mg/kg/den, resp. 0,62 mg/kg/den. Tyto
odhadované dávky činí přibližně 7 % z celkové denní mateřské dávky na základě množství v mg/kg.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V konvenčních bezpečnostních farmakologických studiích na zvířatech byl pregabalin v klinicky
odpovídajících dávkách dobře tolerován. Ve studiích toxicity po opakovaném podání dávek potkanům a
opicím byly pozorovány účinky na CNS, zahrnující sníženou aktivitu, zvýšenou aktivitu a ataxii. Při
dlouhodobé expozici pregabalinem na hladinách 5x vyšších, než jsou průměrné hladiny u lidí při podávání
maximální doporučené klinické dávky, byl pozorován vyšší výskyt atrofie sítnice, kterou je často možné
vidět u starších potkanů albínů.

Pregabalin nebyl teratogenní u myší, potkanů a králíků. Pregabalin přivodil fetální toxicitu u potkanů a
králíků při jejich vystavení dávkám výrazně vyšším, než je expozice u lidí. Ve studiích prenatální a

postnatální toxicity způsobil pregabalin vývojovou toxicitu u potomků potkanů vystavených dávkám > 2x
vyšším, než je maximální doporučená expozice u lidí.

Pouze při expozicích výrazně vyšších, než jsou terapeutické expozice, byly pozorovány nežádoucí účinky na
fertilitu samců i samic potkanů. Nežádoucí účinky na samčí reprodukční orgány a parametry spermií byly
reverzibilní a objevovaly se pouze při expozicích výrazně vyšších než terapeutických, nebo souvisely se
spontánním degenerativním procesem samčích reprodukčních orgánů u potkanů. Proto jsou tyto účinky
považovány za klinicky málo nebo vůbec relevantní.

Na základě výsledků baterie testů in vitro a in vivo nebyla zjištěna genotoxicita pregabalinu.

Proběhly dvouleté studie kancerogenity na potkanech a myších. U potkanů nebyly pozorovány tumory při
expozici až 24x vyšší, než je průměrná expozice u člověka při maximální doporučené klinické dávce 600 mg
za den. U myší nebyla zaznamenána zvýšená incidence tumorů při expozicích obdobných průměrné expozici
člověka, ale při vyšších expozicích byla pozorována zvýšená incidence hemangiosarkomu. Non-genotoxický
mechanismus vytváření tumorů vyvolaných pregabalinem u myší zahrnuje změny krevních destiček a s tím
související proliferaci endoteliálních buněk. Tyto změny krevních destiček se podle krátkodobých nebo
limitovaných dlouhodobých klinických údajů u potkanů nebo člověka nevyskytovaly. Není důkaz, který by
nasvědčoval možnému riziku pro člověka.

U mláďat potkanů se typ toxicity kvalitativně neliší od toxicity pozorované u dospělých zvířat. Mláďata
potkanů jsou však citlivější. Při terapeutických hladinách pregabalinu byly přítomny klinické známky
hyperaktivity CNS a bruxismus a určité změny růstu (přechodné potlačení přibývání na váze). Účinky na
cyklus říje byly pozorovány při 5x vyšších dávkách, než jsou terapeutické dávky u lidí. U mláďat potkanů
byla pozorována 1-2 týdny po expozici vyšší než dvojnásobné terapeutické dávky pro člověka snížená
akustická úleková odpověď. Devět týdnů po expozici nebyl tento účinek dále pozorován.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Naxalgan 75 mg, 300 mg tvrdé tobolky

Obsah tobolky:
Monohydrát laktosy
Předbobtnalý (kukuřičný) škrob
Mastek

Tobolka:
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)

Potiskový inkoust:
Šelak
Černý oxid železitý (E 172)
Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku
Hydroxid draselný

Naxalgan 150 mg tvrdé tobolky

Obsah tobolky:
Monohydrát laktosy
Předbobtnalý (kukuřičný) škrob

Mastek

Tobolka:
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)

Potiskový inkoust:
Šelak
Černý oxid železitý (E 172)
Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku
Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Doba použitelnosti po prvním otevření HDPE lahvičky: 98 dnů

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Papírová krabička s PVC/PE/PVDc/Al blistry obsahující 30, 50, 60, 80, 90, 120 tvrdých tobolek.
HDPE lahvička s bílým polypropylenovým kruhovým plastovým šroubovacím dětským
bezpečnostním uzávěrem a přitavenou těsnící vložkou obsahující 56 tvrdých tobolek.
HDPE lahvička s bílým polypropylenovým kruhovým plastovým šroubovacím dětským
bezpečnostním uzávěrem a s přitavenou těsnící vložkou obsahující 98 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.
9, A. i F. Radziwiłłów Str.
05-850 Ożarów Mazowiecki
POLSKO


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Naxalgan 75 mg tvrdé tobolky: 21/114/17-C
Naxalgan 150 mg tvrdé tobolky: 21/115/17-C
Naxalgan 300 mg tvrdé tobolky: 21/116/17-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 2.