Myleran Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Biologická dostupnost perorálně užívaného busulfanu vykazuje u dospělých výraznou
interindividuální variabilitu v rozmezí od 47 % do 103 % (v průměru 80 %).

Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) a maximální plazmatické koncentrace
(Cmax) busulfanu jsou lineárně závislé na velikosti dávky. Po perorálním podání 2 mg
busulfanu byly hodnoty AUC 125±17 nanogramů.h/ml a hodnoty Cmax 28±5 nanogramů/ml.

Interval mezi podáním busulfanu a jeho detekcí v plazmě je maximálně 2 hodiny.

Léčba vysokými dávkami

K analýze léčivé látky přípravku byla použita plynokapalinová chromatografie (GLC)
s detekcí elektronového záchytu nebo vysokoúčinná kapalinová chromatografie (high
performance liquid chromatography, HPLC).

Po perorálním podání vysoké dávky busulfanu (1 mg/kg každých 6 hodin po dobu 4 dní) byla
distribuce AUC a Cmax u dospělých velmi proměnlivá. Při měření HPLC byly uváděny
hodnoty AUC 8 260 nanogramů.h/ml (rozmezí 2 484–21 090) a hodnoty Cmax
047 nanogramů/ml (rozmezí 295–2 558). Při použití plynové chromatografie byly uváděny
hladiny AUC 6 135 nanogramů.h/ml (rozmezí 3 978–12 304) a hodnoty Cmax
980 nanogramů/ml (rozmezí 894–3 800).

Distribuce

Distribuční objem busulfanu se pohybuje u dospělých v rozmezí 0,64±0,12 l/kg.

Bylo zjištěno, že busulfan podávaný ve vysokých dávkách proniká do mozkomíšního moku
(CSF) v koncentracích srovnatelných s koncentracemi pozorovanými v plazmě, přičemž
průměrný poměr koncentrací v mozkomíšním moku a plazmě je 1,3:1. Poměr distribuce
busulfanu ve slinách a plazmě byl stanoven na 1,1:1.

Uváděné hladiny busulfanu vázaného reverzibilně na plazmatické proteiny se značně lišily –
od nevýznamných hodnot až po přibližně 55 %. Uvádí se, že ireverzibilní vazba busulfanu na
erytrocyty a plazmatické proteiny dosahuje hodnot 47 %, resp. 32 %.

Biotransformace

Metabolismus busulfanu zahrnuje reakci s glutathionem, ke které dochází v játrech za účasti
glutathion-S-transferázy.
U pacientů léčených vysokými dávkami busulfanu byly v moči zaznamenány následující
metabolity busulfanu: 3-hydroxysulfolan, tetrahydrothiofen 1-oxid a sulfolan.

Eliminace

Průměrný eliminační poločas busulfanu se pohybuje v rozmezí od 2,3 do 2,8 hodin.
U dospělých pacientů byla clearance busulfanu v rozmezí od 2,4 do 2,6 ml/min/kg. Při

opakovaném podávání se eliminační poločas busulfanu snižuje, což naznačuje, že busulfan
potenciálně zvyšuje svůj vlastní metabolismus.

Velmi malé množství (1 až 2 %) busulfanu je vylučováno v nezměněné formě do moči.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Biologická dostupnost perorálně užívaného busulfanu vykazuje v pediatrické populaci
výraznou interindividuální variabilitu v rozmezí od 22 % do 120 % (v průměru 68 %).

Při užívání dávek 1 mg/kg každých 6 hodin po dobu 4 dnů je plazmatická clearance
v pediatrické populaci 2-4krát vyšší než u dospělých. Při dávkování v pediatrické populaci
vypočteném podle velikosti tělesného povrchu byly hodnoty AUC a Cmax podobné jako
u dospělých. Plocha pod křivkou plazmatických hladin byla u dětí mladších 15 let poloviční a
u dětí mladších než 3 roky čtvrtinová ve srovnání s hodnotami u dospělých.

Distribuční objem busulfanu se v pediatrické populaci pohybuje v rozmezí od 1,15 do
0,52 l/kg. Při podávání busulfanu v dávkách 1 mg/kg každých 6 hodin po dobu 4 dnů činil
poměr CSF:plazma 1,02:1. Nicméně při podávání dávky 37,5 mg/m2 každých 6 hodin po
dobu 4 dnů byl poměr 1,39:1.

Obézní pacienti

Clearance busulfanu je u obézních pacientů zvýšena. U těchto pacientů má být zváženo
dávkování v závislosti na velikosti tělesného povrchu nebo v závislosti na ideální tělesné
hmotnosti.