Micafungin olikla Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro
systémovou aplikaci. ATC kód: J02AX05.

Mechanismus účinku
Mikafungin nekompetitivně inhibuje syntézu 1,3-β-D-glukanu, který je hlavní složkou buněčné stěny
plísní. 1,3-β-D-glukan není přítomen v buňkách savců.
Mikafungin vykazuje fungicidní účinky proti většině organismů rodu Candida a významně inhibuje
aktivně rostoucí hyfy rodu Aspergillus.

FK/FD vztahy
Na zvířecích modelech kandidózy byla pozorována korelace mezi expozicí mikafunginu dělenou MIC
(AUC/MIC) a účinností, definovaná jako požadovaný poměr k prevenci progresivního růstu plísní. Pro
C. albicans resp. C. glabrata byl v těchto modelech požadován poměr ~2400 resp. ~1300. Tyto poměry jsou
dosažitelné
v doporučených terapeutických dávkách přípravku Micafungin Olikla pro běžné rozložení divokých typů
Candida spp.

Mechanismus rezistence
Jako u všech antimikrobiálních látek byly zaznamenány případy snížené citlivosti a rezistence a
zkříženou rezistenci s jinými echinokandiny nelze vyloučit. Snížená citlivost na echinokandiny byla
spojována s mutacemi kódování genů Fks1 a Fks 2 pro hlavní podjednotku glukan-syntázy.

Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty dle EUCAST

Candida species Hraniční hodnoty MIC (mg/l)
≤ C (citlivé) > R (rezistentní)
Candida albicans 0,016 0,ATU: 0,03
Candida glabrata 0,03 0,Candida parapsilosis 2 Candida tropicalis 1 Nedostatečná evidence
Candida krusei1 Nedostatečná evidence
Candida guilliermondii1 Nedostatečná evidence
Jiné druhy kandid Nedostatečná evidence
MICs pro C. tropicalis jsou o 1–2 dvojnásobné stupně ředění vyšší než pro C. albicans a C.
glabrata. Úspěšný výsledek byl v klinické studii numericky mírně nižší pro C. tropicalis než pro
C. albicans v obou dávkách (100 a 150 mg denně). Nicméně rozdíl nebyl statisticky významný, a
zda tento výsledek znamená relevantní klinický rozdíl, není známo. MICs pro C. krusei jsou
o 3 dvojnásobné stupně ředění vyšší než pro C. albicans a pro C. guilliermondii jsou vyšší
o 8 dvojnásobných stupňů ředění. Navíc tyto druhy zahrnoval v klinických studiích pouze malý
počet případů. To znamená, že je nedostatečná evidence ukazující, zda populace divokého typu
Informace z klinických studií

Kandidemie a invazivní kandidóza: Mikafungin (100 mg/den nebo 2 mg/kg/den) byl stejně účinný a
lépe tolerovaný než lipozomální amfotericin B (3 mg/kg) jako léčba první volby pro kandidemii
a invazivní kandidózu v randomizované dvojitě zaslepené mezinárodní studii non-inferiority.
Mikafungin a lipozomální amfotericin B byly podávány po medián doby trvání 15 dnů (rozmezí od do 42 dnů u dospělých a 12 až 42 dnů u dětí a dospívajících).
Non-inferiorita byla prokázána u dospělých pacientů a podobné nálezy byly prokázány pro pediatrické
subpopulace (včetně novorozenců a předčasně narozených dětí). Nálezy účinnosti byly konzistentní
nezávisle na vyvolávajícím druhu kandidy, na primárním místě infekce a na stavu neutropenie (viz
tabulka). Mikafungin ukázal menší průměrný maximální pokles glomerulární filtrace stanovené
během léčby (p < 0,001) a nižší incidenci reakcí souvisejících s infuzí (p = 0,001) než lipozomální
amfotericin B.

Celková úspěšnost léčby v souboru per protocol, studie invazivní kandidózy
Mikafungin Lipozomální
amfotericin B
Rozdíl v %
[95% CI]
N n (%) N n (%)
Dospělí pacienti
Celková úspěšnost léčby 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9; 6,1] †
Celková úspěšnost léčby podle stavu neutropenie
Výchozí stav s neutropenií 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3; 6,7] ‡
Výchozí stav bez neutropenie 178 163 (91,6) 175 158 (90,3)
Pediatričtí pacienti
Celková úspěšnost léčby 48 35 (72,9) 50 38 (76,0)

-2,7 [-17,3; 11,9] §
Děti do 2 let věku 26 21 (80,8) 31 24 (77,4)
Předčasně narozené děti 10 7 (70,0) 9 6 (66,7)
Novorozenci (0 dnů až < 4 týdny) 7 7 (100) 5 4 (80)
Děti od 2 do 15 let 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)
Dospělí a děti v kombinaci, celková úspěšnost léčby dle druhu kandid
Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8)
Non-albicans spp.(všechny druhy)¶: 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)
C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)
C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5)
C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4)
C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7)
těchto patogenů mohou být považovány za citlivé k mikafunginu.
Poznámka k ATU
Pokud je anidulafunginu přiřazeno C, nahlaste ho jako C a připojte následující komentář: „Izoláty
citlivé na anidulafungin s MIC mikafunginu 0,03 mg/l nemají mutaci fks, která uděluje rezistenci
vůči echinokandinům“. Pokud není anidulafunginu přiřazeno C, nahlaste jako R a vyhledejte
referenční laboratoř pro sekvenci fks a potvrzení MIC.
10
† Úspěšnost mikafunginu minus úspěšnost lipozomálního amfotericinu B a oboustranný 95% interval
spolehlivosti pro rozdíl v celkové míře úspěšnosti na základě normální aproximace na velkém vzorku.
‡ Upraveno podle stavu neutropenie; primární cíl studie.
§ U pediatrické populace nebylo možné vzhledem k její velikosti provést testy non-inferiority.
¶ Klinická účinnost byla také sledována (< 5 pacientů) u následujících druhů kandidy: C. guilliermondii, C.
famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua a C. dubliniensis.

Ezofageální kandidóza: V randomizované, dvojitě zaslepené studii porovnávající mikafungin
s flukonazolem při léčbě první volby ezofageální kandidózy dostalo 518 pacientů nejméně jednu
dávku studovaného léku. Medián doby trvání léčby činil 14 dní a medián průměrné denní dávky
činil 150 mg u mikafunginu (n = 260) a 200 mg u flukonazolu (n = 258). Endoskopický stupeň (endoskopické vyléčení) na konci léčby byl pozorován u 87,7 % (228/260) resp. 88,0 % (227/258)
pacientů ve skupině s mikafunginem, resp. flukonazolem (95% interval spolehlivosti pro rozdíl: [-
5,9 %; 5,3 %]). Dolní mez intervalu spolehlivosti 95 % byla nad předdefinovanou hranicí non-
inferiority -10 %, což prokázalo non-inferioritu. Charakter a incidence nežádoucích účinků byly v
léčebných skupinách obdobné.

Profylaxe: Mikafungin byl účinnější než flukonazol v prevenci invazivní mykotické infekce
u populace pacientů s vysokým rizikem rozvoje systémové mykotické infekce (pacienti podstupující
transplantaci hematopoetických kmenových buněk [HSCT] v randomizované dvojitě zaslepené
multicentrické studii). Úspěšnost léčby byla definována jako absence prokázané, pravděpodobné
nebo suspektní systémové mykotické infekce do skončení léčby a absence prokázané nebo
pravděpodobné systémové mykotické infekce do konce studie.
Většina pacientů (97 %, n = 882) měla ve výchozím stavu neutropenii (< 200 neutrofilů/μl). Medián
trvání neutropenie byl 13 dnů. Fixní denní dávka byla 50 mg (1,0 mg/kg) pro mikafungin a 400 mg
(8 mg/kg) pro flukonazol. Průměrná doba léčby byla 19 dnů ve skupině léčených mikafunginem a
18 dnů u flukonazolu u dospělé populace (n = 798) a 23 dnů pro obě léčebná ramena pediatrické
populace (n = 84). Úspěšnost léčby byla statisticky významně vyšší u mikafunginu než u
flukonazolu (1,6 % vs 2,4 % vzplanutí infekcí). Vzplanutí infekce způsobené rodem Aspergillus
bylo pozorováno u 1 vs 7 pacientů a prokázané nebo pravděpodobné vzplanutí kandidové infekce
bylo pozorováno u 4 vs 2 pacientů ve skupinách s mikafunginem resp. flukonazolem. Další
vzplanutí infekce byla způsobena rody Fusarium (1 resp. 2 pacienti) a Zygomycetes (1 resp. pacientů). Charakter a incidence nežádoucích účinků byly v léčebných skupinách obdobné.