Micafungin olikla Bezpečnost (v těhotenství)

Vznik ložisek alterovaných hepatocytů (FAH) a hepatocelulárních nádorů u potkanů byl závislý na
dávce i trvání léčby mikafunginem. FAH zaznamenaná po léčbě trvající 13 týdnů nebo déle
přetrvávala po 13týdenním období vysazení a rozvinula se v hepatocelulární nádory po období bez
léčby, které pokrývalo délku života potkanů. Žádné standardní studie kancerogenity nebyly
provedeny, ale vznik FAH byl hodnocen u samic potkanů po až 20 resp. 18 měsících od ukončení
3měsíční resp. 6měsíční léčby. V obou studiích byla pozorována zvýšená incidence/počet
hepatocelulárních nádorů po 18měsíčním a 20měsíčním období bez léčby u skupiny s vysokou
dávkou 32 mg/kg/den a také u skupiny s nízkou dávkou (i když ne statisticky významně).
Plazmatická expozice na předpokládané prahové úrovni pro vývoj nádoru u potkanů (tzn. dávka,
kdy nebyly detekovány FAH ani nádory jater) byla ve stejném rozmezí jako klinická expozice.
Relevance hepatokancerogenního potenciálu mikafunginu pro terapeutické použití u člověka není
známa.

Toxikologie mikafunginu po opakované intravenózní dávce u potkanů a/nebo psů ukázala nežádoucí
ovlivnění jater, močového traktu, erytrocytů a samčích reprodukčních orgánů. Úroveň expozice, při
níž se tyto účinky neobjevovaly (NOAEL), byla ve stejném rozmezí, jako je klinická hladina
expozice nebo nižší. Z toho lze odvodit, že můžeme vznik těchto nežádoucích účinků očekávat při
klinickém použití mikafunginu u člověka.

Ve standardních farmakologických testech bezpečnosti byly kardiovaskulární účinky a účinky
spojené s uvolněním histaminu zjevné a jevily se jako časově závislé na nadprahových
koncentracích. Prodloužení doby trvání infuze mající za následek snížení maximální plazmatické
koncentrace vedlo ke zmírnění těchto účinků.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání mikafunginu u potkanů se hepatotoxicita projevila
zvýšením hodnot jaterních enzymů a degenerativními změnami hepatocytů, které byly doprovázeny
známkami kompenzační regenerace. Účinky na játra psů zahrnovaly zvýšení hmotnosti a
centrilobulární hypertrofii. Degenerativní změny hepatocytů nebyly pozorovány.

U potkanů byla ve 26týdenních studiích opakovaného podávání pozorována vakuolizace epitelu
ledvinných pánviček a též vakuolizace a ztluštění (hyperplazie) epitelu močového měchýře. V druhé
26týdenní studii se hyperplazie buněk přechodného epitelu v močovém měchýři vyskytovala
v mnohem nižší míře. Tyto nálezy se ukázaly jako reverzibilní během kontrolního období měsíců. Doba podávání mikafunginu v těchto studiích na potkanech (6 měsíců) převyšuje obvyklou
délku podávání mikafunginu u pacientů (viz bod 5.1).

Mikafungin hemolyzoval králičí krev in vitro. U potkanů byly pozorovány příznaky hemolytické
anémie po opakovaném bolusu mikafunginu. Ve studiích opakovaného podávání u psů nebyla
pozorována hemolytická anémie.

V reprodukčních studiích a studiích vývojové toxicity byla zaznamenána snížená porodní hmotnost
mláďat. U králíků se vyskytl jeden potrat při dávce 32 mg/kg/den. Samci potkanů léčení
intravenózně po dobu 9 týdnů vykazovali vakuolizaci epitelových buněk kanálků nadvarlete,
zvýšení hmotnosti nadvarlete a snížený počet spermií (o 15 %), nicméně ve studiích trvajících 13 a
26 týdnů se tyto změny neobjevily. U dospělých psů byly po delší léčbě (39 týdnů), ale nikoliv po
13 týdnech léčby, pozorovány atrofie semenotvorných kanálků s vakuolizací semenotvorného
epitelu a pokles počtu spermií v nadvarlatech. U mladých psů nevyvolala 39týdenní léčba vznik na
dávce závislých lézí ve varlatech a nadvarlatech na konci léčby, ale po 13 týdnech bez léčby byl
pozorován na dávce závislý nárůst těchto lézí v léčených uzdravujících se skupinách. Ve studii
fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů nebylo pozorováno žádné narušení samčí a
samičí fertility.

Mikafungin neměl při posuzování standardními testy in vitro a in vivo, včetně jedné studie in vitro
neplánované syntézy DNA s využitím potkaních hepatocytů, mutagenní ani klastogenní účinky.
13