Mektovi Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost binimetinibu perorálně jednou denněs neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací BRAF V600 jako sloučená populace Combo 450CLG818X2109nebo metastazujícím melanomem při doporučeném dávkování nejčastěji nauzea, průjem, zvracení, odchlípení sítnice, bolest břicha, artralgie, zvýšená hladina CK v krvi a
myalgie.

Bezpečnost enkorafenibu perorálně dvakrát denněmelanomem s mutací BRAF V600 byli zařazeni do studie fáze III 300 mg spolu s binimetinibem se nejčastěji nauzea a průjem.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA a kategorie
frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté časté V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky u pacientů léčených binimetinibem v kombinaci
s enkorafenibem v doporučených dávkách Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené
Kožní spinocelulární karcinoma Časté
Bazocelulární karcinom* Časté
Kožní papilom* Časté
Poruchy krve
aAnemie Velmi časté
Poruchy imunitního
systému 
Hypersenzitivitab Časté
Poruchy nervového
systému
Periferní neuropatie* Velmi časté
Závrať* Velmi časté
Bolest hlavy * Velmi časté
Dysgeuzie Časté
Paréza lícního nervuc Méně časté
Poruchy oka
Poruchy vidění * Velmi časté
RPED* Velmi časté
Uveitida* Časté
Srdeční poruchyCévní poruchy
Hemoragie e Velmi časté
Hypertenze * Velmi časté
Venózní tromboembolie f Časté
Gastrointestinální poruchy
Bolest břicha* Velmi časté
Průjem* Velmi časté
Zvracení * Velmi časté
Nauzea Velmi časté
Zácpa Velmi časté
Kolitida g Časté
Pankreatitida* Méně časté
Poruchy kůže a podkožní
tkáně 
Hyperkeratóza * Velmi časté
Vyrážka * Velmi časté
Suchá kůže* Velmi časté
Pruritus* Velmi časté
Alopecie* Velmi časté
Fotosenzitivita* Časté
Akneiformní dermatitida* Časté
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie Časté
Erytém* Časté
Panikulitida* Časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Artralgie* Velmi časté
Poruchy svalů/myalgie h Velmi časté
Bolest zad Velmi časté
Bolest v končetině Velmi časté
Rhabdomyolýza Méně časté
Poruchy ledvin a močových
cest 
Selhání ledvin* Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Pyrexie* Velmi časté
Periferní edém i Velmi časté
Únava* Velmi časté
Vyšetření
Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi Velmi časté
Zvýšení aminotransferáz* Velmi časté
Zvýšení gamaglutamyltransferázy* Velmi časté
Zvýšení kreatininu v krvi* Časté
Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi Časté
Zvýšení amylázy Časté
Zvýšení lipázy Časté
*složené termíny, které zahrnují více než jeden preferovaný termín
a zahrnuje keratoakantom, spinocelulární karcinom, spinocelulární karcinom rtu a spinocelulární
karcinom kůže
b zahrnuje angioedém, hypersenzitivitu na lék, hypersenzitivitu, hypersenzitivní vaskulitidu a kopřivku
c zahrnuje poruchu lícního nervu, paralýzu lícního nervu, parézu lícního nervu
d zahrnuje dysfunkci levé srdeční komory, sníženou ejekční frakci, srdeční selhání a abnormální
ejekční frakci
e zahrnuje hemoragii v různých lokalizacích včetně mozkové
f zahrnuje plicní embolii, hlubokou žilní trombózu, embolii, tromboflebitidu, povrchovou
tromboflebitidu a trombózu
g zahrnuje kolitidu, ulcerózní kolitidu, enterokolitidu a proktitidu
h zahrnuje myalgii, svalovou slabost, svalové spasmy, poranění svalu, myopatii, myozitidu
i zahrnuje retenci tekutin, periferní edém, lokalizovaný edém

Při podávání enkorafenibu v dávce 300 mg jednou denně v kombinaci s binimetinibem v dávce 45 mg
dvakrát denně sloučené populaci Combo 450 u následujících nežádoucích účinků: anemie, periferní neuropatie,
hemoragie, hypertenze, pruritus časté
Popis vybraných nežádoucích účinků

Kožní malignity
Při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byl hlášen cuSCC enkorafenibu
Oční účinky
Ve sloučené populaci Combo 450 byla hlášena RPED u 29,6 % stupně 1 retiny, subretinální tekutina, makulární edém a chorioretinopatie, a u 4,7 % k přerušení léčby nebo k úpravě dávky. Medián doby do prvního výskytu RPED byl 1,5 měsíce Poruchy zraku zahrnující rozmazané vidění a snížení zrakové ostrosti se vyskytly u 21,5 % pacientů. Poruchy zraku byly obecně reverzibilní.
Při použití binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byla hlášena také uveitida enkorafenibu
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byl výskyt RPED ve skupině Combo 300 pozorován u 12,5 %

Dysfunkce levé srdeční komory Ve sloučené populaci Combo 450 byla hlášena LVD u 8,4 % vyskytla u 1,1 % léčby nebo ke snížení dávky u 6,6 % Medián doby do prvního výskytu LVD 21,3 měsícepopulaci Combo 450 poklesla o 5,9 %, tj. z průměrných výchozích hodnot 63,9 % na 58,1 %. Po
přerušení léčby nebo úpravě dávky byla LVD obecně reverzibilní.

Hemoragie
Hemoragické účinky byly pozorovány u 17,9 % Většina těchto nežádoucích příhod byla stupně 1 nebo 2 U několika pacientů bylo zapotřebí dávku snížit nebo přerušit léčbu účinky byly příčinou ukončení léčby u 1,1 % hematurie u 3,3 % u 2,9 % souběžným multiorgánovým selháním, které bylo příčinou úmrtí. Krvácení do mozku bylo hlášeno
u 1,5 % v souvislosti s výskytem nových metastáz v mozku nebo s jejich progresí.

Ve studii CMEK162B2301-část 2 byl výskyt hemoragie ve skupině Combo 300 pozorován u 6,6 %

Hypertenze
Nové zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení preexistující hypertenze bylo hlášeno u 11,7 % pacientů léčených Combo 450. Hypertenze, hlášená jako nežádoucí účinek stupně 3, se vyskytla u
5,5 % léčby nebo úpravě dávky u 2,9 % pacientů. Hypertenzní nežádoucí účinky vyžadovaly další léčbu u
8,0 %
Venózní tromboembolie U pacientů léčených Combo 450 se vyskytla VTE u 4,7 % pacientů, kteří měli plicní embolii. Ve sloučené populaci Combo 450 byla hlášena VTE stupně 1 nebo
u 3,6 % léčby nebo k úpravě dávky u 1,1 %
Pankreatitida
Při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byla hlášena pankreatitida enkorafenibu
Dermatologické účinky
Dermatologické účinky se mohou vyskytnout, pokud je binimetinib používán v kombinaci
s enkorafenibem.

Vyrážka
Ve sloučené populaci Combo 450 se vyrážka vyskytla u 19,7 % lehký průběh, stupeň 3 nebo 4 byl hlášen u 0,7 % vyrážky došlo u 0,4 % pacientů.

Akneiformní dermatitida
U pacientů léčených Combo 450 se vyskytla akneiformní dermatitida u 4,4 % stupně 1 a 2 a ani v jednom případě nevedla k ukončení léčby. Úprava dávky byla hlášena u 0,7 %

Syndrom palmoplantární erytrodysestezie
Při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem se může vyskytnout PPES enkorafenibu
Fotosenzitivita
Ve sloučené populaci Combo 450 byla pozorována fotosenzitivita u 4,0 % těchto nežádoucích účinků byla stupně 1 až 2, stupeň 3 byl hlášen u 0,4 % v žádném případě nedošlo k ukončení léčby. K přerušení léčby nebo úpravě dávky došlo u 0,4 %

Paréza lícního nervu
Při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byl hlášen výskyt parézy lícního nervu bod 4,8 SmPC enkorafenibu
Zvýšení CK / rhabdomyolýza
Ve sloučené populaci Combo 450 bylo hlášeno většinou mírné asymptomatické zvýšení CK v krvi,
které se vyskytlo u 27,0 % 5,8 % 0,5 až 17,5 měsíceRhabdomyolýza byla hlášena u 0,4 % s binimetinibem. U tohoto pacienta byla rhabdomyolýza pozorována současně se symptomatickým
zvýšením CK na stupeň 4.

Porucha funkce ledvin
Při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem se vyskytlo zvýšení kreatininu v krvi
a selhání ledvin
Abnormální laboratorní výsledky jaterních testů
Ve sloučené populaci Combo 450 byly hlášeny abnormální laboratorní výsledky testů jaterních funkcí
s incidencemi:
• zvýšení aminotransferáz: 15,7 % • GGT: 14,6 %
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla incidence abnormálních výsledků jaterních testů ve skupině
Combo 300 následující:
• zvýšení aminotransferáz: 13,2 % • zvýšení GGT: 14,0 %
Gastrointestinální poruchy
Ve sloučené populaci Combo 450 byl pozorován průjem u 38 % k přerušení léčby nebo k úpravě dávky u 4,4 % pacientů. Zácpa se vyskytla u 24,1 % pacientů a byla stupně 1 nebo 2. Bolest břicha byla hlášena u 27,4 % Nauzea se vyskytla u 41,6 %
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 pozorována nauzea u 27,2 % pacientů; u 1,6 % pacientů z toho stupeň 3 byl hlášen u 0,4 % z toho stupeň 3 byl hlášen u 1,6 %
Gastrointestinální poruchy byly obvykle zvládnuty standardní léčbou.

Anemie
Ve sloučené populaci Combo 450 byla hlášena anemie u 19,7 % pacientů mělo anemii stupně 3 nebo 4. U žádného pacienta nebylo nutné kvůli anemii ukončit léčbu;
u 1,5 %
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 pozorována anemie u 9,7 % pacientů; u 2,7 % pacientů
Bolest hlavy
Ve sloučené populaci Combo 450 byla hlášena bolest hlavy u 21,5 %
Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 hlášena bolest hlavy u 12,1 % pacientů; u 0,4 % pacientů
Únava
Ve sloučené populaci Combo 450 byla hlášena únava u 43,8 % pacientů byla únava stupně 3.

Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 hlášena únava u 33,5 % pacientů; u 1,6 % pacientů
Zvláštní populace

Starší pacienti

Z pacientů léčených Combo 450 mladšími pacienty nebyly celkově pozorovány žádné rozdíly v účinnosti ani bezpečnosti. Pacienti ve
věku ≥65 let nezaznamenali častější nežádoucí účinky než mladší pacienti. V malé skupině pacientů
ve věku ≥75 let účinkům, které vedly k ukončení léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

B.9 Předávkování

Nejvyšší dávka binimetinibu podávaného samostatně v klinických studiích byla 80 mg perorálně
dvakrát denně a byla spojena s oční
V případě předávkování neexistuje žádná specifická léčba. Pokud dojde k předávkování, má být
zavedena podpůrná léčba a odpovídající monitorování pacienta dle potřeby.
Vzhledem k tomu, že binimetinib se z velké části váže na plazmatické proteiny, hemodialýza nebude
při léčbě předávkování binimetinibem pravděpodobně účinná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EE
Mechanismus účinku

Binimetinib je ATP-nekompetitivní reverzibilní inhibitor kinázové aktivity kináz MEK1 aktivovaná extracelulárním signálem regulovaná kináza 1binimetinib inhibuje MEK1 a MEK2, hodnota poloviny jeho maximální inhibiční koncentrace 12-46 nM. Proteiny MEK jsou tzv. upstream regulátory v dráze ERK regulovaná kinázačasto aktivována mutovanými formami BRAF, které aktivují MEK. Binimetinib brání aktivaci MEK
přes BRAF a inhibuje kinázovou aktivitu MEK. Binimetinib inhibuje růst melanomových linií
s mutací BRAF V600 a vykazuje protinádorové účinky u zvířecích modelů melanomu s mutací BRAF
V600.

Kombinace s enkorafenibem

Binimetinib i enkorafenib což má za následek vyšší protinádorovou aktivitu.

Kombinace enkorafenibu a binimetinibu kromě toho také zabraňovala projevům rezistence na léčbu
u xenotransplantátů lidských melanomových buněk s BRAF V600E mutací in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Neresekovatelný nebo metastazující melanom s mutací BRAF VBezpečnost a účinnost binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byla hodnocena v multicentrické,
otevřené klinické studii fáze III s 2 částmi, s randomizací byla prováděna u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací BRAF
V600 E nebo K histologicky potvrzený kožní nebo neurčený primární melanom; pacienti s uveálním nebo mukózním
melanomem byli ze studie vyloučeni. Byla povolena předchozí adjuvantní terapie a jedna předchozí
imunoterapie z důvodu neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění.
Dřívější léčba inhibitory BRAF/MEK nebyla povolena.

Studie CMEK162B2301, část V části 1 byli pacienti ve studii randomizováni do skupiny léčené binimetinibem v dávce 45 mg
perorálně dvakrát denně a enkorafenibem v dávce 450 mg perorálně jednou denně n = 192uváděna jako Enco 300, n = 194dvakrát denně onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle stadia IVM1a nebo IVM1b oproti IVM1cstavu výkonnosti předchozí imunoterapie z důvodu neresekovatelného nebo metastazujícího onemocnění
Primárním cílem účinnosti byla doba přežití bez progrese vemurafenibu, což bylo hodnoceno zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením independent review committee – BIRCzkoušejícími PFS ve skupině Combo 450 oproti Enco 300. Další sekundární cílové parametry účinnosti
porovnávaly Combo 450 buď s vemurafenibem nebo s Enco 300 a zahrnovaly celkovou dobu přežití

Medián věku pacientů byl 56 let pacientů měla na začátku léčby ECOG status 0. Většina pacientů měla metastazující onemocnění
laktátdehydrogenázy orgány a 3,5 % pacientů mělo metastázy v mozku. Dvacet sedm pacientů tzv. checkpoint inhibitory s metastázami v Enco 300s vemurafenibem a 1 pacient v Enco 300.

Medián doby expozice byl 11,7 měsíce u pacientů ve skupině Combo 450, 7,1 měsíce u pacientů
léčených enkorafenibem 300 mg a 6,2 měsíce u pacientů léčených vemurafenibem. Medián RDI
enkorafenib; medián RDI v Enco 300 byl 86,2 % a u vemurafenibu 94,5 %.

Část 1 studie CMEK162B2301 prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů léčených ve
skupině Combo 450 oproti pacientům léčeným vemurafenibem. Tabulka 4 a obrázek 1 shrnují PFS a
další výsledky účinnosti na základě centrálního zaslepeného nezávislého radiologického hodnocení
dat.

Výsledky účinnosti na základě hodnocení zkoušejícího byly v souladu s nezávislým centrálním
hodnocením. Nestratifikovaná analýza podskupin prokázala číselný odhad ve prospěch Combo 450,
včetně LDH na začátku léčby, stavu výkonnosti dle ECOG a stadia dle AJCC.

Tabulka 4: Studie CMEK162B2301, část 1: Výsledky doby přežití bez progrese a potvrzené
objektivní míry odpovědi Enkorafenib +
binimetinib
n = Enkorafenib 
 
n = Vemurafenib 
 
n = Datum ukončení sběru dat: 19. květenPočet příhod onemocnění 98 Medián, měsíce
14,9,7,HRa Hodnota p rank0,54 <0,
HRNominální hodnota p 
0,007  
 
HR0,75 0,
Potvrzená míra odpovědi 
Celková četnost odpovědi, n 121 98 77 CR, n PR, n SD, n DCR, n 177 163 Trvání odpovědi 
Medián, měsíce 
ᆭⰀ㘀 
14,12,Aktualizovaná analýza, datum ukončení sběru dat: 7. listopad PFS
Počet případů onemocnění113 Medián, měsíce
1