Mektovi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EE
Mechanismus účinku

Binimetinib je ATP-nekompetitivní reverzibilní inhibitor kinázové aktivity kináz MEK1 aktivovaná extracelulárním signálem regulovaná kináza 1binimetinib inhibuje MEK1 a MEK2, hodnota poloviny jeho maximální inhibiční koncentrace 12-46 nM. Proteiny MEK jsou tzv. upstream regulátory v dráze ERK regulovaná kinázačasto aktivována mutovanými formami BRAF, které aktivují MEK. Binimetinib brání aktivaci MEK
přes BRAF a inhibuje kinázovou aktivitu MEK. Binimetinib inhibuje růst melanomových linií
s mutací BRAF V600 a vykazuje protinádorové účinky u zvířecích modelů melanomu s mutací BRAF
V600.

Kombinace s enkorafenibem

Binimetinib i enkorafenib což má za následek vyšší protinádorovou aktivitu.

Kombinace enkorafenibu a binimetinibu kromě toho také zabraňovala projevům rezistence na léčbu
u xenotransplantátů lidských melanomových buněk s BRAF V600E mutací in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Neresekovatelný nebo metastazující melanom s mutací BRAF VBezpečnost a účinnost binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byla hodnocena v multicentrické,
otevřené klinické studii fáze III s 2 částmi, s randomizací byla prováděna u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací BRAF
V600 E nebo K histologicky potvrzený kožní nebo neurčený primární melanom; pacienti s uveálním nebo mukózním
melanomem byli ze studie vyloučeni. Byla povolena předchozí adjuvantní terapie a jedna předchozí
imunoterapie z důvodu neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění.
Dřívější léčba inhibitory BRAF/MEK nebyla povolena.

Studie CMEK162B2301, část V části 1 byli pacienti ve studii randomizováni do skupiny léčené binimetinibem v dávce 45 mg
perorálně dvakrát denně a enkorafenibem v dávce 450 mg perorálně jednou denně n = 192uváděna jako Enco 300, n = 194dvakrát denně onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle stadia IVM1a nebo IVM1b oproti IVM1cstavu výkonnosti předchozí imunoterapie z důvodu neresekovatelného nebo metastazujícího onemocnění
Primárním cílem účinnosti byla doba přežití bez progrese vemurafenibu, což bylo hodnoceno zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením independent review committee – BIRCzkoušejícími PFS ve skupině Combo 450 oproti Enco 300. Další sekundární cílové parametry účinnosti
porovnávaly Combo 450 buď s vemurafenibem nebo s Enco 300 a zahrnovaly celkovou dobu přežití

Medián věku pacientů byl 56 let pacientů měla na začátku léčby ECOG status 0. Většina pacientů měla metastazující onemocnění
laktátdehydrogenázy orgány a 3,5 % pacientů mělo metastázy v mozku. Dvacet sedm pacientů tzv. checkpoint inhibitory s metastázami v Enco 300s vemurafenibem a 1 pacient v Enco 300.

Medián doby expozice byl 11,7 měsíce u pacientů ve skupině Combo 450, 7,1 měsíce u pacientů
léčených enkorafenibem 300 mg a 6,2 měsíce u pacientů léčených vemurafenibem. Medián RDI
enkorafenib; medián RDI v Enco 300 byl 86,2 % a u vemurafenibu 94,5 %.

Část 1 studie CMEK162B2301 prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů léčených ve
skupině Combo 450 oproti pacientům léčeným vemurafenibem. Tabulka 4 a obrázek 1 shrnují PFS a
další výsledky účinnosti na základě centrálního zaslepeného nezávislého radiologického hodnocení
dat.

Výsledky účinnosti na základě hodnocení zkoušejícího byly v souladu s nezávislým centrálním
hodnocením. Nestratifikovaná analýza podskupin prokázala číselný odhad ve prospěch Combo 450,
včetně LDH na začátku léčby, stavu výkonnosti dle ECOG a stadia dle AJCC.

Tabulka 4: Studie CMEK162B2301, část 1: Výsledky doby přežití bez progrese a potvrzené
objektivní míry odpovědi Enkorafenib +
binimetinib
n = Enkorafenib 
 
n = Vemurafenib 
 
n = Datum ukončení sběru dat: 19. květenPočet příhod onemocnění 98 Medián, měsíce
14,9,7,HRa Hodnota p rank0,54 <0,
HRNominální hodnota p 
0,007  
 
HR0,75 0,
Potvrzená míra odpovědi 
Celková četnost odpovědi, n 121 98 77 CR, n PR, n SD, n DCR, n 177 163 Trvání odpovědi 
Medián, měsíce 
ᆭⰀ㘀 
14,12,Aktualizovaná analýza, datum ukončení sběru dat: 7. listopad PFS
Počet případů onemocnění113 Medián, měsíce
14.9.7.HRNominální hodnota p 
0,51 <0,HRNominální hodnota p 
0, 
HRNominální hodnota p 
0,77 0,CI odpověď; DCR Non-CR/Non-PD, týká se pouze pacientů bez cílových lézí, kteří nedosáhli CR nebo měli PDdoba přežití bez progrese; PR onemocnění, Vem = vemurafenib
a poměr rizik na základě stratifikovaného Coxova proporčního modelu rizik
b p hodnota log-rank testu
Obrázek 1 Studie CMEK162B2301, část 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese




V interim analýze OS ve studii CMEK162B2301, část 1 bylo prokázáno statisticky významné zlepšení OS v Combo 450 oproti vemurafenibu V každé léčebné skupině dostával obdobný podíl pacientů následnou léčbu tzv. checkpoint inhibitory,
především pembrolizumabem, nivolumabem a ipilimumabem u enkorafenibu, 39,8 % u vemurafenibu


Čas Pacienti v riziku
Pravděpodobnost doby přežití bez progrese


Léčba
Medián PFS COMBO
14.ENCO 9.
Vemurafenib
7.COMBO 450 ENCO Vemurafenib 
Tabulka 5: Studie CMEK162B2301, část 1: Výsledky interim analýzy celkového přežití
Enkorafenib +
binimetinib
n = Enkorafenib 
n = Vemurafenib 
n = OS
Počet případů Medián, měsíce
33,23,16,Doba přežití po 12 měsících
75,5 %
74,6 %
63,1 %
Doba přežití po 24 měsících
57,6 %
49,1 %
43,2 %
HRa Hodnota p log-rank0,61 <0,
HR0,81 0,

Obrázek 2 Studie CMEK162B2301, část 1: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití




Kvalita života Pro hodnocení výsledků hlášených pacientem FACT-M EORTC EuroQoL-5 Dimension-5 Level stavem, funkčnost, příznaky melanomu a nežádoucí účinky spojené s léčbou.
Podle FACT-M a EORTC QLQ-C30 došlo u pacientů ve skupině Combo 450 k 10% definitivnímu
zhoršení signifikantně později než v ostatních léčebných skupinách. Medián doby do 10%
definitivního zhoršení ve skórovacím systému FACT-M nebyl ve skupině Combo 450 dosažen a ve
skupině léčené vemurafenibem činil 22,1 měsíce 0,29; 0,72obdobné výsledky.
Při každé z návštěv hlásili pacienti ve skupině Combo 450 buď nezměněný stav, nebo mírné zlepšení
průměrné změny od výchozích hodnot v dotazníku EQ-5D-5L, zatímco pacienti léčení vemurafenibem
nebo enkorafenibem hlásili při každé návštěvě zhoršení Hodnocení změny skóre v čase mělo stejný trend jako v EORTC QLQ-C30 a FACT-M návštěvách



Patients at risk-----------
COMBO 450ENCO Vemurafenib

Time



COMBO 33.ENCO 23.
Vemurafenib
16.9 Léčba Medián OS Pacienti v riziku
Pravděpodobnost celkového přežití


COMBO 450 ENCO Vemurafenib 
Čas Studie CMEK162B2301, část Část 2 studie CMEK162B2301 byla navržena tak, aby zhodnotila přínos binimetinibu v kombinaci s
enkorafenibem oproti samotnému enkorafenibu.
PFS při podávání enkorafenibu v dávce 300 mg perorálně jednou denně v kombinaci s binimetinibem
v dávce 45 mg perorálně dvakrát denně vEnco 300 části 2 bylo zahájeno až poté, co byli randomizováni všichni pacienti v části 1.

Předběžná data z části 2 binimetinibu do kombinace se zlepšil medián PFS na odhadovanou hodnotu 12,9 měsíce 10,1; 14,0centrálním hodnocení Hodnoty ORR potvrzené BIRC byly 65,9 % 44,3; 56,4[95% CI: 9,3; 15,1] pro Combo 300 a 12,9 měsíce [95% CI: 8,9; 15,5] pro Enco 300. Medián trvání
léčby byl delší v Combo 300
Elektrofyziologie srdce
V analýze bezpečnosti sloučených dat ze studií enkorafenibu v dávce 450 mg jednou denně
v kombinaci s binimetinibem v dávce 45 mg dvakrát denně byla incidence nového výskytu
prodloužení intervalu QTc >500 ms 0,7 % binimetinibem, a 2,5 % QTc o > 60 ms oproti hodnotám před léčbou bylo pozorováno u 4,9 % s enkorafenibem a binimetinibem a u 3,4 % 5.1 SmPC enkorafenibu
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s binimetinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s melanomem u pediatrické populace viz bod 4.2