Mektovi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika binimetinibu byla studována u zdravých subjektů a pacientů se solidními tumory
a pokročilým a neresekovatelným nebo metastazujícím kožním melanomem. Po opakovaných dávkách
dvakrát denně současně s enkorafenibem bylo dosaženo ustáleného stavu binimetinibu během 15 dní,
bez větší kumulace. Průměrná základě modelu populační PK, byla 654 ng/ml 2,35 mikrogramů.h/ml dávce.

Absorpce

Po perorálním podání je binimetinib rychle absorbován s mediánem Tmax 1,5 hodiny. Po jednorázové
perorální dávce 45 mg [14C] značeného binimetinibu zdravým dobrovolníkům bylo absorbováno
nejméně 50 % dávky binimetinibu. Podání jednorázové dávky 45 mg binimetinibu spolu s vysoce
tučným, vysoce kalorickým jídlem snížilo maximální koncentraci plocha pod křivkou koncentrace subjektů ukázala, že v přítomnosti látky ovlivňující pH v žaludku binimetinibu nezměnil.

Distribuce

Binimetinib se z 97,2 % váže na plazmatické proteiny in vitro. Distribuce binimetinibu je vyšší
v plazmě než v krvi. U člověka je poměr v krvi/v plazmě 0,718. Po podání jednorázové perorální
dávky 45 mg [14C] značeného binimetinibu zdravým subjektům je zdánlivý distribuční objem binimetinibu 374 l.

Biotransformace

Po podání jednorázové perorální dávky 45 mg [14C] značeného binimetinibu zdravým subjektům bylo
zjištěno, že hlavní cesty biotransformace binimetinibu u člověka zahrnují glukuronidaci, N-dealkylaci,
hydrolýzu amidu a odštěpení etylenglykolu z postranního řetězce. Maximální podíl přímé
glukuronidace na clearance binimetinibu byl odhadnut na 61,2 %. Po podání jednorázové perorální
dávky 45 mg [14C] značeného binimetinibu zdravým subjektům bylo přibližně 60 % radioaktivity
v oběhu v plazmě odvozeno z binimetinibu. In vitro katalyzují enzymy CYP1A2 a CYP2C19 tvorbu
aktivního metabolitu, který představuje méně než 20 % klinické expozice binimetinibu.

Eliminace

Po podání jednorázové perorální dávky 45 mg [14C] značeného binimetinibu zdravým subjektům bylo
62,3 % radioaktivity vyloučeno ve stolici a 31,4 % v moči. V moči bylo 6,5 % radioaktivity vyloučeno
ve formě binimetinibu. Průměrná
Interakce s léčivými přípravky

Účinek induktorů nebo inhibitorů UGT1A1 na binimetinib
Binimetinib je primárně metabolizován glukuronidací zprostředkovanou UGT1A1. V subanalýze
klinické studie však nebyl zjištěn žádný zřejmý vztah mezi expozicí binimetinibu a mutačním stavem
UGT1A1. Rovněž simulace zkoumající účinek 400 mg atazanaviru 45 mg binimetinibu predikovala obdobnou Cmax binimetinibu bez ohledu na přítomnost nebo
nepřítomnost atazanaviru. Proto je rozsah lékových interakcí zprostředkovaných UGT1Apravděpodobně minimální a není klinicky relevantní; protože však nebyla provedena formální klinická
studie, která by tuto skutečnost ověřila, mají se induktory nebo inhibitory UGT1A1 podávat
s binimetinibem s opatrností.

Účinek enzymů CYP na binimetinib
CYP1A2 a CYP2C19 katalyzují in vitro vznik aktivního metabolitu AR00426032 oxidativní N-desmetylace.

Účinek binimetinibu na substráty CYP
Binimetinib je slabým reverzibilním inhibitorem CYP1A2 a CYP2C9.

Účinek transportních proteinů na binimetinib
Experimenty in vitro prokázaly, že binimetinib je substrátem glykoproteinu P cancer resistance proteinve zvýšení koncentrace binimetinibu, protože binimetinib vykazuje střední až vysokou pasivní
permeabilitu.

Účinek binimetinibu na transportní proteiny
Binimetinib je slabým inhibitorem OAT3. Klinicky významné interakce typu léčivo-léčivo způsobené
binimetinibem se u jiných transportérů se neočekávají.

Binimetinib je metabolizován enzymy UGT a CYP1A2 a je substrátem Pgp. Specifické induktory
těchto enzymů nebyly studovány; může dojít ke ztrátě účinnosti.

Zvláštní populace

Věk, tělesná hmotnost
Na základě populační farmakokinetické analýzy neměl věk ani tělesná hmotnost klinicky významný
vliv na systémovou expozici binimetinibu.

Pohlaví
Na základě populační farmakokinetické
Rasa
Pro hodnocení potenciálních rozdílů v expozici binimetinibu v závislosti na rase nebo etnické
příslušnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že binimetinib je primárně metabolizován a eliminován v játrech, mohou mít
pacienti se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater zvýšenou expozici. Výsledky klinické studie
pouze s binimetinibem, která byly zaměřena na poruchy funkce jater, naznačují podobné expozice u
pacientů s lehkou poruchou funkce jater pacientů se středně těžkou byla celková expozice nenavázanému binimetinibu, bude u středně těžké a těžké poruchy funkce jater zvýšení až trojnásobné

Gilbertův syndrom
U pacientů s Gilbertovou chorobou nebyl binimetinib hodnocen. Hlavní cestou transformace
binimetinibu v játrech je glukuronidace, proto má o léčbě rozhodnout ošetřující lékař a individuálně
posoudit přínosy a rizika.

Porucha funkce ledvin
Binimetinib podléhá renální eliminaci jen minimálně. Výsledky klinické studie zaměřené na poruchy
funkce ledvin prokázaly, že pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin měli 29% zvýšení expozice s odpovídající skupinou zdravých subjektů. Zjištěné rozdíly spadaly do variability pozorované u těchto
parametrů v obou studovaných kohortách v klinických studiích již dříve; je tudíž pravděpodobné, že rozdíly nejsou klinicky významné.

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem dosud
nebyl klinicky hodnocen.