Mapoli Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následně po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle
vstřebán, s vrcholem plazmatické koncentrace (median Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední
hodnota AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická
dostupnost sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a
sitagliptinu nemá vliv na farmakokinetiku, lze přípravek Mapoli užívat spolu s jídlem nebo bez
něj.

Hodnota AUC v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána pro C
max a C24hod (Cmax rostlo rychleji než hodnota dávky a C24hod rostlo pomaleji než hodnota
dávky).


Distribuce
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu
zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na
bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí a metabolismus představuje méně
důležitou cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.

Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve
formě metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a
nepředpokládá se, že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie
in vitro prokázaly, že hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je
CYP3A4 s přispěním CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,
1A2, 2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.


Eliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % podaného přípravku během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí
(87 %). Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,hodin. Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Rychlost vylučování
ledvinami představovala přibližně 350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je
substrátem lidského transportéru organických aniontů (human organic anion transporter-3,
hOAT-3), který se může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu, který
se může podílet na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je
inhibitorem p-glykoproteinu, však rychlost vylučování sitagliptinu ledvinami nesnížil. Sitagliptin
není substrátem pro OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2 transportéry. In vitro sitagliptin neinhibuje
OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo p-glykoprotein (až do 250 μM) zprostředkující transport v
terapeuticky důležitých plazmatických koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv
na plazmatické koncentrace digoxinu, ukazující, že sitagliptin může být mírným inhibitorem p-
glykoproteinu.

Charakteristiky u pacientů

Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů
s diabetem 2. typu.


Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené
dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve
srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou,
středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují
hemodialýzu. Navíc byl prostřednictvím populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv
poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a mírnou,
středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (včetně ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu
přibližně 1,2krát vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 ml/min) a
přibližně 1,6krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min).
Protože zvýšení tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů
není nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (GFR < 30 ml/min), včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují dialýzu. Sitagliptin se
v menší míře odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3-4hodinové hemodialýzy
zahájené 4 hodiny po podání dávky). K dosažení podobných plazmatických koncentrací
sitagliptinu jako u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR < 45 ml/min
doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2).


Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre ≤ 9) není
nutno dávku přípravku Mapoli upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pughovo skóre > 9) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin
vylučuje převážně ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater
farmakokinetiku sitagliptinu nějak ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií
fáze I a II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s
mladšími jedinci byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace
sitagliptinu, přibližně o 19 %.

Pediatrická populace
Farmakokinetika sitagliptinu (jednorázová dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována
u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC
sitagliptinu upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s
dospělými pacienty s diabetem 2. typu užívajícími 100mg dávku. Toto není považováno za
klinicky významný rozdíl při srovnání s dospělými pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD
mezi dávkami 50 mg a 100 mg. U pediatrických pacientů ve věku < 10 let nebyly provedeny
žádné studie se sitagliptinem.

Další skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI)
není nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy
farmakokinetických údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky

na farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný vliv.