Mapoli Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-
4), ATC kód: A10BH01.

Mechanismus účinku
Mapoli patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory dipeptidyl
peptidázy 4 (DPP-4). Zlepšení kontroly glykemie pozorované při užívání tohoto léčivého
přípravku může být zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů.
Inkretinové hormony včetně glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a
na glukóze dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou přes celý den uvolňovány
střevy a jejich koncentrace se v reakci na jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního
systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo
zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování
z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými signálními dráhami zahrnujícími cyklický AMP. U
zvířecích modelů diabetu 2. typu se ukázalo, že podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje
odpověď beta-buněk na glukózu a podporuje biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při vyšších
koncentracích inzulinu se zvyšuje vychytávání glukózy tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci
glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace glukagonu spolu s vyššími
koncentracemi inzulinu vedou ke snížení produkce glukózy játry s výsledným poklesem
koncentrace glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na glukóze, a to tak, že při nízkých
koncentracích glukózy v krvi není stimulace uvolňování inzulinu ani potlačování sekrece
glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace uvolňování inzulinu
je zesílena při vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-1 neovlivňuje
negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je omezován
enzymem DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů.
Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak
plazmatické koncentrace účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním koncentrací účinných
inkretinů zvyšuje sitagliptin uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na
hodnotách glukózy.
U diabetiků 2. typu s hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu k
nižším hodnotám hemoglobinu A1c (HbA1c) a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle.
Glukózodependentní mechanismus sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů
sulfonylmočoviny, která zvyšuje sekreci inzulinu i při nízké koncentraci glukózy, a může tak u
pacientů s diabetem mellitem 2. typu a u zdravých jedinců způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin
je silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických
koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9.


Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace
aktivního GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-
podobnou měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na
koncentrace aktivního GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního
GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
u dospělých pacientů s diabetem 2. typu (viz Tabulka 2).

Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii.
Podávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné
trvající 18 týdnů a druhé trvající 24 týdnů, ke statisticky významnému zlepšení hodnot HbA1c,
koncentrací glukózy v plazmě nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a glukózy 2 hodiny po jídle
(PPG po 2 hodinách) oproti placebu. Bylo pozorováno zlepšení hodnot náhradních ukazatelů
funkce beta-buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu a
inzulinu a měření odpovědi beta-buněk v testu tolerance jídla s častým odběrem vzorků
(frequently-sampled meal tolerance test). Zjištěný výskyt hypoglykemie u pacientů užívajících
sitagliptin byl podobný jako u placeba. V žádné z obou studií nedošlo při užívání sitagliptinu ke
zvýšení tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě a to v porovnání s malým snížením
pozorovaným u pacientů užívajících placebo.

Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodatečné léčby, jednou v kombinaci s
metforminem a jednou v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou
denně v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné
hmotnosti v porovnání s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem podobná
jako u pacientů s placebem. V těchto studiích byla u pacientů léčených sitagliptinem a placebem
podobná incidence hlášených hypoglykemií.

Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu
v kombinaci s metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke
glimepiridu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení
sitagliptinem zaznamenali v porovnání s pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné
hmotnosti.

Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání
sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s
pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu
nejméně 10 týdnů) s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících
premixovaný inzulin byla průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících
nepremixovaný inzulin (střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den.
Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze
skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát
denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) poskytl v porovnání

s každou s terapií samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné
hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u
metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů na sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání
s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčebných
skupinách podobná.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a
kombinované léčby*
Studie
Střední hodnota
výchozí hladiny
HbA1c (%)
Střední hodnota
změny oproti
výchozí hladině
HbA1c
(%)†
Dle placeba
korigovaná
střední
hodnota změny
HbA1c (%)†
(95 % interval
spolehlivosti)
Studie monoterapie
Sitagliptin 100 mg jednou
denně II§
(N= 193)
8.0 -0.5 -0.6‡
(-0.8, - 0.4)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně %
(N= 229)
8.0 -0.6 -0.8‡
(-1.0, -0.6)
Studie kombinované léčby
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající léčbě
metforminem %
(N=453)
8.0 -0.7 -0.7‡
(-0.8, -0.5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající léčbě
pioglitazonem %
(N=163)
8.1 -0.9 -0.7‡
(-0.9, -0.5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající léčbě
glimepiridem %
(N=102)
8.4 -0.3 -0.6‡
(-0.8, -0.3)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající léčbě
glimepiridem + metforminem %
(N=115)
8.3 -0.6 -0.9‡
(-1.1, -0.7)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající léčbě
pioglitazonem + metforminem #
(N=152)
8.8 -1.2 -0.7‡
(-1.0, -0.5)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně) %:
Sitagliptin 50 mg + metformin
500 mg
(N=183)
8.8 -1.4 -1.6‡
(-1.8, -1.3)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně) %:
Sitagliptin 50 mg + metformin
1,000 mg
(N=178)
8.8 -1.9 -2.1‡
(-2.3, -1.8)

Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající léčbě
inzulinem (+/- metformin)%
(N=305)
8.7 -0.6¶ -0.6‡,¶
(-0.7, -0.4)

* Populace všech léčených pacientů (analýza záměru léčit (intention-to-treat analysis)).

† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před
antihyperglykemickou léčbou a na výchozí hodnotu.

‡ p<0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.

§ HbA1c (%) v 18. týdnu.

% HbA1c (%) ve 24. týdnu.

# HbA1c (%) v 26. týdnu.

¶ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při
Návštěvě 1 (ano/ne), inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo
dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota. Interakce podle strata léčby (používání metforminu a inzulinu)
nebyly významné (p > 0,10).

Byla navržena 24týdenní aktivním komparátorem (metformin) kontrolovaná studie
k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně (N = 528)
v porovnání s metforminem (N = 522) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie pomocí
úpravy stravy a cvičení a neléčených antidiabetiky (neléčeni po dobu alespoň 4 měsíců). Střední
hodnota dávky metforminu byla přibližně 1 900 mg za den. Snížení HbA1c ze střední hodnoty
výchozích hodnot 7,2 % bylo -0,43 % u sitagliptinu a -0,57 % u metforminu (analýza skupiny
léčené dle protokolu - Per Protocol Analysis). Celková incidence gastrointestinálních
nežádoucích účinků považovaných za související s léčivem u pacientů léčených sitagliptinem
byla 2,7 % v porovnání s 12,6 % u pacientů léčených metforminem. Incidence hypoglykemie
nebyla mezi léčenými skupinami významně odlišná (sitagliptin 1,3 %; metformin 1,9 %). V obou
skupinách došlo k poklesu tělesné hmotnosti z výchozích hodnot (sitagliptin, -0,6 kg; metformin
-1,9 kg).

Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo
glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie léčených
metforminem v monoterapii byl při snižování HbA1c sitagliptin podobný glipizidu. Střední
hodnota použité dávky glipizidu ve srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den s
přibližně 40 % pacientů, kteří vyžadovali dávku glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené
sitagliptinem však léčbu kvůli nedostatečné účinnosti ukončilo více pacientů než ve skupině
léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou střední hodnotu poklesu
tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám, zatímco u pacientů léčených glipizidem
došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti (-1,5 oproti +1,1 kg). V této studii byl poměr
proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu, zlepšen u léčby
sitagliptinem a zhoršen u léčby glipizidem. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené
sitagliptinem (4,9 %) byla významně nižší než ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem
vyhodnotit inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného
k inzulinu glargin s metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace
inzulinové terapie. Výchozí hodnota HbA1c byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin na základě hodnot
glukózy nalačno získaných z testů krve odebrané z prstu. Ve 24. týdnu bylo zvýšení denní dávky
inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených

placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo
bez něj) bylo -1,31 % v porovnání s -0,87 % u pacientů léčených placebem a inzulinem (s
metforminem nebo bez něj), což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,60, -0,29].
Incidence hypoglykemie byla 25,2 % u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s
metforminem nebo bez něj) a 36,8 % u pacientů léčených placebem a inzulinem (s metforminem
nebo bez něj). Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající
placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,4 versus 19,1 %). Nebyl zjištěn
žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie
porovnávající sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až mg/den. Tato studie zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (odhadovaná
rychlost glomerulární filtrace < 50 ml/min). Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení
výchozích hodnot HbA1c -0,76 % u sitagliptinu a -0,64 % u glipizidu (analýza pacientů
dokončivších studii dle protokolu (Per-Protocol Analysis)). V této studii byl profil účinnosti a
bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně obecně podobný profilu
pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence
hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (6,2 %) byla významně nižší, než ve skupině
léčené glipizidem (17,0 %). Rovněž zde byl významný rozdíl mezi skupinami, pokud jde o
změnu výchozí tělesné hmotnosti (sitagliptin -0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až
20 mg/den byla provedena u 129 pacientů s ESRD, kteří byli na dialýze. Po 54 týdnech byla
střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu V
této studii byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně obecně
podobný profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí
ledvin. Incidence hypoglykemie se mezi léčenými skupinami významně nelišila (sitagliptin, 6,%; glipizid, 10,8 %).

V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 50 ml/min) byla bezpečnost a snášenlivost léčby sitagliptinem v dávce nebo 50 mg jednou denně obecně podobná jako u placeba. Navíc po 12 týdnech byly střední
hodnoty snížení HbA1c (sitagliptin -0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl;
placebo -3,0 mg/dl) obecně podobné jako u jiných studií monoterapie u pacientů s normální
funkcí ledvin (viz bod 5.2).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s
HbA1c mezi 6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl
podáván sitagliptin (7 332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční
hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné
léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti
s eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie
zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <
60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se
sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální
infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek
primárního složeného cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.


Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s
běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání
(Tabulka 3).


Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo
Hazard Ratio
(95% CI)
p-
hodnota† N (%)
Incidence
na
paciento-
roků * N (%)
Incidence
na
paciento-
roků *
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7,332 7,0.98 (0.89–1.08) <0.Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková
příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectoris) 839 (11.4) 4.1 851 (11.6) 4.Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní
mozková příhoda) 745 (10.2) 3.6 746 (10.2) 3.6 0.99 (0.89–1.10) <0.Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí 380 (5.2) 1.7 366 (5.0) 1.7 1.03 (0.89-1.19) 0.Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální) 300 (4.1) 1.4 316 (4.3) 1.5 0.95 (0.81–1.11) 0.Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální) 178 (2.4) 0.8 183 (2.5) 0.9 0.97 (0.79–1.19) 0.Hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris 116 (1.6) 0.5 129 (1.8) 0.6 0.90 (0.70–1.16) 0.Úmrtí z jakékoli příčiny 547 (7.5) 2.5 537 (7.3 2.5 1.01 (0.90–1.14) 0.Hospitalizace pro srdeční
selhání ‡ 228 (3.1) 1.1 229 (3.1) 1.1 1.00 (0.83–1.20) 0.
* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období
expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).

† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-
inferiority, který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů
v hazard ratio.

‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace
Byla provedena 54týdenní dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s
diabetem 2. typu, kteří nebyli léčeni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimálně 12 týdnů
(s HbA1c od 6,5 % do 10 %) nebo užívali stabilní dávku inzulinu po dobu minimálně 12 týdnů (s
HbA1c od 7 % do 10 %). Pacienti byli randomizováni do léčebných skupin užívajících sitagliptin
100 mg jednou denně nebo placebo po dobu 20 týdnů.
Střední hodnota výchozí hladiny HbA1c byla 7,5 %. Léčba sitagliptinem v dávce 100 mg
neposkytla po 20 týdnech signifikantní zlepšení HbA1c. Snížení HbA1c u pacientů léčených
sitagliptinem (n=95) bylo 0,0 % ve srovnání s 0,2 % u pacientů léčených placebem (n=95), což je
rozdíl o -0,2 % (95% CI: -0,7; 0,3). Viz bod 4.2.