Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mapoli 25 mg/ml perorální roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje sitagliptini hydrochloridum monohydricum odpovídající
sitagliptinum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Sodná sůl methylparabenu (E219): 2 mg v 1 ml
Benzylalkohol (E1519): 0.02 mg v 1 ml

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.
Lehce opalizující téměř bílý perorální roztok s vůní lesního ovoce.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu je přípravek Mapoli indikován ke zlepšení
kontroly glykemie:

v monoterapii:

 u pacientů, u kterých úprava stravy a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu
glykemie a u kterých metformin není vhodný v důsledku kontraindikací nebo nesnášenlivosti.

v dvojkombinační perorální terapii v kombinaci:

 s metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání
metforminu samotného nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.

 derivátem sulfonylmočoviny v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném
užívání maximální tolerované dávky derivátu sulfonylmočoviny samotného nezajistí dostatečnou
úpravu glykemie a kdy je metformin nevhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.

 s agonistou receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem gama (PPAR)
(tj. thiazolidindionem), kdy použití agonisty PPAR je vhodné a kdy úprava stravy a cvičení
plus agonista PPAR samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie.

v trojkombinační perorální terapii v kombinaci:


 s derivátem sulfonylmočoviny a metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení
při dvojkombinační terapii těmito léčivými přípravky nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.

 s agonistou PPAR a metforminem, kdy použití agonisty PPAR je vhodné a kdy úprava
stravy a cvičení plus dvojkombinační terapie těmito léčivými přípravky neposkytuje dostatečnou
kontrolu glykemie.

Přípravek Mapoli je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (s metforminem
nebo bez něj), pokud úprava stravy a cvičení plus stabilní dávka inzulinu neposkytují
odpovídající kontrolu glykemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka je 100 mg (4 ml perorálního roztoku) sitagliptinu jednou denně. Pokud se používá v
kombinaci s metforminem a/nebo agonistou PPARγ, je nutno zachovat dávku metforminu a/nebo
agonisty PPARγ a přípravek Mapoli podávat souběžně.

Jestliže je přípravek Mapoli užíván v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo s inzulinem,
pak je možné zvážit nižší dávku derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu, aby se snížilo riziko
hypoglykemie (viz bod 4.4).

Při vynechání dávky přípravku Mapoli je třeba ji užít co nejdříve po tom, co si to pacient
uvědomí. V jeden den se nesmí užít dvojitá dávka.


Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat
podmínky použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace [GFR] ≥ 60 až
< 90 ml/min) není nutno dávku upravovat.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR  45 až < 60 ml/min) není nutno
dávku upravovat.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) je dávka
přípravku Mapoli 50 mg (2 ml perorálního roztoku) jednou denně.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 15 až < 30 ml/min) nebo v terminálním
stádiu onemocnění ledvin (ESRD) (GFR < 15 ml/min), včetně těch, kteří vyžadují hemodialýzu
nebo peritoneální dialýzu je dávka přípravku Mapoli 25 mg (1 ml perorálního roztoku) jednou
denně. Léčbu lze podávat bez ohledu na načasování dialýzy.

Protože dávka se s ohledem na funkci ledvin upravuje, doporučuje se před zahájením a
pravidelně v průběhu léčby přípravkem Mapoli vyšetření funkce ledvin.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat.
Podávání přípravku Mapoli pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno a je
třeba opatrnost (viz bod 5.2).


Nicméně protože je sitagliptin primárně eliminován ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká
porucha funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku sitagliptinu.

Starší pacienti
Dávku není nutno podle věku nijak upravovat.

Pediatrická populace
Mapoli nemá být používán u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné
účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Mapoli nebyl
hodnocen u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.

Způsob podání
Perorální podání
Přípravek Mapoli lze užívat spolu s jídlem nebo bez něj.


4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Přípravek Mapoli se nemá podávat pacientům s diabetem 1. typu nebo používat k léčbě
diabetické ketoacidózy.

Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno
poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha.
Po vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy,
nicméně byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo
úmrtí. V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek Mapoli a další potenciálně
podezřelé léčivé přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Mapoli
nesmí být znovu nasazen.
U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.


Hypoglykemie při kombinovaném podávání s jinými antidiabetiky
V klinických hodnoceních přípravku Mapoli jako monoterapie a jako součásti kombinované
léčby s léčivými přípravky, o nichž není známo, že by jejich podávání vedlo k hypoglykemii (tj.
metformin a/nebo agonista PPARγ), byla četnost hlášených hypoglykemií navozených
sitagliptinem podobná četnostem u pacientů užívajících placebo. Byla pozorována hypoglykemie,
pokud byl sitagliptin používán v kombinaci s inzulinem nebo derivátem sulfonylmočoviny. Ke
snížení rizika hypoglykemie lze tudíž zvážit podávání nižších dávek derivátu sulfonylmočoviny
nebo inzulinu (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Sitagliptin se vylučuje ledvinami. K dosažení obdobných plazmatických koncentrací sitagliptinu
jako u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR < 45 ml/min včetně pacientů s
ESRD, kteří vyžadují hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, doporučuje nižší dávkování (viz
body 4.2 a 5.2).

Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat

podmínky použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné
hypersenzitivní reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy
včetně Stevens-Johnsonova syndromu. Propuknutí těchto reakcí nastalo během prvních 3 měsíců
po zahájení léčby, několik hlášení se vyskytlo po první dávce přípravku. Jestliže je podezření na
hypersenzitivní reakci, užívání přípravku Mapoli je nutno přerušit. Je třeba zhodnotit další
možné příčiny této příhody a zahájit jinou léčbu diabetu.

Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní
pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, přípravek Mapoli se má vysadit.

Tento přípravek obsahuje:

Sodná sůl methylparabenu (E219): 2 mg v 1 ml. Může způsobit alergické reakce (pravděpodobně
zpožděné).

Benzylalkohol (E1519): 0,02 mg v 1 ml. Benzylalkohol může způsobit alergické reakce. Riziko
kumulace a toxické reakce (metabolická acidóza) by mělo být zváženo u osob s poruchou funkce
ledvin a jater a u těhotných a kojících žen.

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v 1 ml, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sitagliptin
Dále popsané klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při podávání
sitagliptinu je nízké.

Studie in vitro ukázaly, že odpovědnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárně
enzym CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin, hraje metabolismus
včetně cesty CYP3A4 pouze malou roli v clearance sitagliptinu. Metabolismus může hrát
důležitější roli v eliminaci sitagliptinu v souboru pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo
v terminálním stádiu onemocnění ledvin (ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že účinné
inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by mohly změnit
farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Účinky
účinných inhibitorů CYP3A4 v souboru pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly v klinické
studii hodnoceny.

Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transportér
organických aniontů - 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro
inhibován probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké.
Současné podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.

Metformin: Současné opakované podávání metforminu v dávce 1 000 mg dvakrát denně spolu
se sitagliptinem v dávce 50 mg dvakrát denně nevedlo u pacientů s diabetem 2. typu k významné
změně farmakokinetiky sitagliptinu.

Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je účinným
inhibitorem p-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné
100mg dávky sitagliptinu a jediné 600 mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC

sitagliptinu přibližně o 29 % a Cmax sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve
farmakokinetice sitagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné
změně renální clearance sitagliptinu. Proto se ani u jiných inhibitorů p-glykoproteinu
nepředpokládají významné interakce.

Účinky sitagliptinu na jiné léčivé přípravky
Digoxin: Sitagliptin měl malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu. Při podávání digoxinu
v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC
digoxinu v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %.
Nedoporučuje se žádná úprava dávky digoxinu. Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu by
měli být sledováni v případě, že se sitagliptin a digoxin podávají současně.

Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V
klinických studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu,
glibenklamidu, simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in
vivo získány důkazy velmi nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4,
CYP2C8, CYP2C9 a s organickým kationtovým transportérem (organic cationic transporter,
OCT). Sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
K dispozici není dostatek údajů o podávání sitagliptinu těhotným ženám. Studie se zvířaty
prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro
člověka není známo. Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se použití u člověka se Mapoli
nesmí během těhotenství užívat.

Kojení
Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie se zvířaty
prokázaly vylučování sitagliptinu do mateřského mléka. Během kojení se Mapoli nesmí užívat.

Fertilita
Údaje získané z experimentů na zvířatech nenaznačují žádné účinky léčby sitagliptinem na
fertilitu samců ani samic. Údaje týkající se lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Mapoli nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Při řízení nebo obsluze strojů by však mělo být přihlédnuto k tomu, že byly hlášeny závrať a
ospalost.

Kromě toho musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud se přípravek Mapoli
používá v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo s inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V
kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny a inzulinem byla hlášena hypoglykemie (4,7 až 13,8 %
u derivátů sulfonylmočoviny, 9,6 % u inzulinu) (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny dále (Tabulka 1) podle třídy orgánových systémů a četnosti
výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10);
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000)
a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1. Frekvence výskytu nežádoucích účinků zjištěných v placebem kontrolovaných
klinických studiích se sitagliptinem v monoterapii a po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku
Poruchy krve a lymfatického systému
trombocytopenie Vzácné

Poruchy imunitního systému
hypersensitivní reakce včetně anafylaktických
reakcí *,†
Četnost není známa

Poruchy metabolismu a výživy
hypoglykemie† Časté

Poruchy nervového systému
bolest hlavy Časté
závrať Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
intersticiální plicní nemoc* Četnost není známa

Gastrointestinální poruchy
zácpa Méně časté
zvracení* Četnost není známa
akutní pankreatitida *,†,‡ Četnost není známa
fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující
pankreatitida *,†
Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně
pruritus* Méně časté
angioedém*,† Četnost není známa
vyrážka*,† Četnost není známa
urtikarie*,† Četnost není známa
kožní vaskulitida*,† Četnost není známa
exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-
Johnsonova syndromu*,†
Četnost není známa
bulózní pemfigoid * Četnost není známa

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
artralgie* Četnost není známa
myalgie* Četnost není známa
bolest zad* Četnost není známa
artropatie* Četnost není známa

Poruchy ledvin a močových cest
porucha funkce ledvin* Četnost není známa

akutní selhání ledvin* Četnost není známa
* Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.
† Viz bod 4.4.
‡ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Popis vybraných nežádoucích účinků
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků souvisejících s léčivem, nežádoucí účinky hlášené
bez ohledu na kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň u 5 % pacientů léčených
sitagliptinem nebo častěji zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nasofaryngitidu. Další
nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly
častěji u pacientů léčených sitagliptinem (nedosahující 5% hranici, ale objevující se s četností
vyšší o 0,5 % u sitagliptinu než v kontrolní skupině) zahrnovaly osteoartritidu a bolest končetin.

Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití
sitagliptinu s jinými antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se sitagliptinem v
monoterapii. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá v kombinaci s
deriváty sulfonylmočoviny a metforminem), chřipku (časté v kombinaci s inzulinem (s
metforminem nebo bez něj)), nevolnost a zvracení (časté v kombinaci s metforminem), nadýmání
(časté v kombinaci s metforminem nebo pioglitazonem), zácpu (časté v kombinaci s deriváty
sulfonylmočoviny a metforminem), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem nebo
v kombinaci s pioglitazonem a metforminem), somnolenci a průjem (méně časté v kombinaci s
metforminem) a sucho v ústech (méně časté v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu)).

Pediatrická populace
V klinických studiích se sitagliptinem u pediatrických pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve
věku od 10 do 17 let byl profil nežádoucích účinků srovnatelný s profilem pozorovaným u
dospělých.

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala
v populaci všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg
denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2)
a 7 339 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se
zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková
incidence závažných nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u
pacientů s placebem.

V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali
insulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se
sitagliptinem a 2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali
insulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 1,0 % u pacientů
se sitagliptinem a 0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatidy potvrzených
posouzením byla 0,3 % u pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.


4.9 Předávkování

V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové

dávky až 800 mg sitagliptinu. Minimální zvýšení QTc, nepovažované za klinicky významné,
bylo pozorováno v jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg. S dávkami nad 800 mg nejsou z
klinických studií žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u
sitagliptinu v dávkách do 600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách až 400 mg
za den podávaných po dobu až 28 dní pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.

V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit
nevstřebanou látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení
elektrokardiogramu) a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu.

Sitagliptin je v malé míře dialyzovatelný. V klinických studiích se přibližně během 3 – hodinové dialýzy z organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska
byla vhodná delší dialýza, lze o ní uvažovat. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat
peritoneální dialýzou

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-
4), ATC kód: A10BH01.

Mechanismus účinku
Mapoli patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory dipeptidyl
peptidázy 4 (DPP-4). Zlepšení kontroly glykemie pozorované při užívání tohoto léčivého
přípravku může být zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů.
Inkretinové hormony včetně glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a
na glukóze dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou přes celý den uvolňovány
střevy a jejich koncentrace se v reakci na jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního
systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo
zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování
z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými signálními dráhami zahrnujícími cyklický AMP. U
zvířecích modelů diabetu 2. typu se ukázalo, že podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje
odpověď beta-buněk na glukózu a podporuje biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při vyšších
koncentracích inzulinu se zvyšuje vychytávání glukózy tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci
glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace glukagonu spolu s vyššími
koncentracemi inzulinu vedou ke snížení produkce glukózy játry s výsledným poklesem
koncentrace glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na glukóze, a to tak, že při nízkých
koncentracích glukózy v krvi není stimulace uvolňování inzulinu ani potlačování sekrece
glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace uvolňování inzulinu
je zesílena při vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-1 neovlivňuje
negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je omezován
enzymem DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů.
Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak
plazmatické koncentrace účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním koncentrací účinných
inkretinů zvyšuje sitagliptin uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na
hodnotách glukózy.
U diabetiků 2. typu s hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu k
nižším hodnotám hemoglobinu A1c (HbA1c) a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle.
Glukózodependentní mechanismus sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů
sulfonylmočoviny, která zvyšuje sekreci inzulinu i při nízké koncentraci glukózy, a může tak u
pacientů s diabetem mellitem 2. typu a u zdravých jedinců způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin
je silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických
koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9.


Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace
aktivního GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-
podobnou měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na
koncentrace aktivního GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního
GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
u dospělých pacientů s diabetem 2. typu (viz Tabulka 2).

Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii.
Podávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné
trvající 18 týdnů a druhé trvající 24 týdnů, ke statisticky významnému zlepšení hodnot HbA1c,
koncentrací glukózy v plazmě nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a glukózy 2 hodiny po jídle
(PPG po 2 hodinách) oproti placebu. Bylo pozorováno zlepšení hodnot náhradních ukazatelů
funkce beta-buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu a
inzulinu a měření odpovědi beta-buněk v testu tolerance jídla s častým odběrem vzorků
(frequently-sampled meal tolerance test). Zjištěný výskyt hypoglykemie u pacientů užívajících
sitagliptin byl podobný jako u placeba. V žádné z obou studií nedošlo při užívání sitagliptinu ke
zvýšení tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě a to v porovnání s malým snížením
pozorovaným u pacientů užívajících placebo.

Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodatečné léčby, jednou v kombinaci s
metforminem a jednou v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou
denně v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné
hmotnosti v porovnání s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem podobná
jako u pacientů s placebem. V těchto studiích byla u pacientů léčených sitagliptinem a placebem
podobná incidence hlášených hypoglykemií.

Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu
v kombinaci s metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke
glimepiridu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení
sitagliptinem zaznamenali v porovnání s pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné
hmotnosti.

Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání
sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s
pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a
bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu
nejméně 10 týdnů) s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících
premixovaný inzulin byla průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících
nepremixovaný inzulin (střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den.
Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze
skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát
denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) poskytl v porovnání

s každou s terapií samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné
hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u
metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů na sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání
s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčebných
skupinách podobná.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a
kombinované léčby*
Studie
Střední hodnota
výchozí hladiny
HbA1c (%)
Střední hodnota
změny oproti
výchozí hladině
HbA1c
(%)†
Dle placeba
korigovaná
střední
hodnota změny
HbA1c (%)†
(95 % interval
spolehlivosti)
Studie monoterapie
Sitagliptin 100 mg jednou
denně II§
(N= 193)
8.0 -0.5 -0.6‡
(-0.8, - 0.4)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně %
(N= 229)
8.0 -0.6 -0.8‡
(-1.0, -0.6)
Studie kombinované léčby
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající léčbě
metforminem %
(N=453)
8.0 -0.7 -0.7‡
(-0.8, -0.5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající léčbě
pioglitazonem %
(N=163)
8.1 -0.9 -0.7‡
(-0.9, -0.5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající léčbě
glimepiridem %
(N=102)
8.4 -0.3 -0.6‡
(-0.8, -0.3)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající léčbě
glimepiridem + metforminem %
(N=115)
8.3 -0.6 -0.9‡
(-1.1, -0.7)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající léčbě
pioglitazonem + metforminem #
(N=152)
8.8 -1.2 -0.7‡
(-1.0, -0.5)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně) %:
Sitagliptin 50 mg + metformin
500 mg
(N=183)
8.8 -1.4 -1.6‡
(-1.8, -1.3)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně) %:
Sitagliptin 50 mg + metformin
1,000 mg
(N=178)
8.8 -1.9 -2.1‡
(-2.3, -1.8)

Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající léčbě
inzulinem (+/- metformin)%
(N=305)
8.7 -0.6¶ -0.6‡,¶
(-0.7, -0.4)

* Populace všech léčených pacientů (analýza záměru léčit (intention-to-treat analysis)).

† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před
antihyperglykemickou léčbou a na výchozí hodnotu.

‡ p<0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.

§ HbA1c (%) v 18. týdnu.

% HbA1c (%) ve 24. týdnu.

# HbA1c (%) v 26. týdnu.

¶ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při
Návštěvě 1 (ano/ne), inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo
dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota. Interakce podle strata léčby (používání metforminu a inzulinu)
nebyly významné (p > 0,10).

Byla navržena 24týdenní aktivním komparátorem (metformin) kontrolovaná studie
k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně (N = 528)
v porovnání s metforminem (N = 522) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie pomocí
úpravy stravy a cvičení a neléčených antidiabetiky (neléčeni po dobu alespoň 4 měsíců). Střední
hodnota dávky metforminu byla přibližně 1 900 mg za den. Snížení HbA1c ze střední hodnoty
výchozích hodnot 7,2 % bylo -0,43 % u sitagliptinu a -0,57 % u metforminu (analýza skupiny
léčené dle protokolu - Per Protocol Analysis). Celková incidence gastrointestinálních
nežádoucích účinků považovaných za související s léčivem u pacientů léčených sitagliptinem
byla 2,7 % v porovnání s 12,6 % u pacientů léčených metforminem. Incidence hypoglykemie
nebyla mezi léčenými skupinami významně odlišná (sitagliptin 1,3 %; metformin 1,9 %). V obou
skupinách došlo k poklesu tělesné hmotnosti z výchozích hodnot (sitagliptin, -0,6 kg; metformin
-1,9 kg).

Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo
glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie léčených
metforminem v monoterapii byl při snižování HbA1c sitagliptin podobný glipizidu. Střední
hodnota použité dávky glipizidu ve srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den s
přibližně 40 % pacientů, kteří vyžadovali dávku glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené
sitagliptinem však léčbu kvůli nedostatečné účinnosti ukončilo více pacientů než ve skupině
léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou střední hodnotu poklesu
tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám, zatímco u pacientů léčených glipizidem
došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti (-1,5 oproti +1,1 kg). V této studii byl poměr
proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu, zlepšen u léčby
sitagliptinem a zhoršen u léčby glipizidem. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené
sitagliptinem (4,9 %) byla významně nižší než ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem
vyhodnotit inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného
k inzulinu glargin s metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace
inzulinové terapie. Výchozí hodnota HbA1c byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin na základě hodnot
glukózy nalačno získaných z testů krve odebrané z prstu. Ve 24. týdnu bylo zvýšení denní dávky
inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených

placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo
bez něj) bylo -1,31 % v porovnání s -0,87 % u pacientů léčených placebem a inzulinem (s
metforminem nebo bez něj), což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,60, -0,29].
Incidence hypoglykemie byla 25,2 % u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s
metforminem nebo bez něj) a 36,8 % u pacientů léčených placebem a inzulinem (s metforminem
nebo bez něj). Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající
placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,4 versus 19,1 %). Nebyl zjištěn
žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie
porovnávající sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až mg/den. Tato studie zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (odhadovaná
rychlost glomerulární filtrace < 50 ml/min). Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení
výchozích hodnot HbA1c -0,76 % u sitagliptinu a -0,64 % u glipizidu (analýza pacientů
dokončivších studii dle protokolu (Per-Protocol Analysis)). V této studii byl profil účinnosti a
bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně obecně podobný profilu
pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence
hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (6,2 %) byla významně nižší, než ve skupině
léčené glipizidem (17,0 %). Rovněž zde byl významný rozdíl mezi skupinami, pokud jde o
změnu výchozí tělesné hmotnosti (sitagliptin -0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až
20 mg/den byla provedena u 129 pacientů s ESRD, kteří byli na dialýze. Po 54 týdnech byla
střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu V
této studii byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně obecně
podobný profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí
ledvin. Incidence hypoglykemie se mezi léčenými skupinami významně nelišila (sitagliptin, 6,%; glipizid, 10,8 %).

V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 50 ml/min) byla bezpečnost a snášenlivost léčby sitagliptinem v dávce nebo 50 mg jednou denně obecně podobná jako u placeba. Navíc po 12 týdnech byly střední
hodnoty snížení HbA1c (sitagliptin -0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl;
placebo -3,0 mg/dl) obecně podobné jako u jiných studií monoterapie u pacientů s normální
funkcí ledvin (viz bod 5.2).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s
HbA1c mezi 6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl
podáván sitagliptin (7 332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční
hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné
léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti
s eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie
zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <
60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se
sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální
infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek
primárního složeného cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.


Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s
běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání
(Tabulka 3).


Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo
Hazard Ratio
(95% CI)
p-
hodnota† N (%)
Incidence
na
paciento-
roků * N (%)
Incidence
na
paciento-
roků *
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7,332 7,0.98 (0.89–1.08) <0.Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková
příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectoris) 839 (11.4) 4.1 851 (11.6) 4.Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní
mozková příhoda) 745 (10.2) 3.6 746 (10.2) 3.6 0.99 (0.89–1.10) <0.Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí 380 (5.2) 1.7 366 (5.0) 1.7 1.03 (0.89-1.19) 0.Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální) 300 (4.1) 1.4 316 (4.3) 1.5 0.95 (0.81–1.11) 0.Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální) 178 (2.4) 0.8 183 (2.5) 0.9 0.97 (0.79–1.19) 0.Hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris 116 (1.6) 0.5 129 (1.8) 0.6 0.90 (0.70–1.16) 0.Úmrtí z jakékoli příčiny 547 (7.5) 2.5 537 (7.3 2.5 1.01 (0.90–1.14) 0.Hospitalizace pro srdeční
selhání ‡ 228 (3.1) 1.1 229 (3.1) 1.1 1.00 (0.83–1.20) 0.
* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období
expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).

† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-
inferiority, který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů
v hazard ratio.

‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace
Byla provedena 54týdenní dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s
diabetem 2. typu, kteří nebyli léčeni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimálně 12 týdnů
(s HbA1c od 6,5 % do 10 %) nebo užívali stabilní dávku inzulinu po dobu minimálně 12 týdnů (s
HbA1c od 7 % do 10 %). Pacienti byli randomizováni do léčebných skupin užívajících sitagliptin
100 mg jednou denně nebo placebo po dobu 20 týdnů.
Střední hodnota výchozí hladiny HbA1c byla 7,5 %. Léčba sitagliptinem v dávce 100 mg
neposkytla po 20 týdnech signifikantní zlepšení HbA1c. Snížení HbA1c u pacientů léčených
sitagliptinem (n=95) bylo 0,0 % ve srovnání s 0,2 % u pacientů léčených placebem (n=95), což je
rozdíl o -0,2 % (95% CI: -0,7; 0,3). Viz bod 4.2.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následně po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle
vstřebán, s vrcholem plazmatické koncentrace (median Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední
hodnota AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická
dostupnost sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a
sitagliptinu nemá vliv na farmakokinetiku, lze přípravek Mapoli užívat spolu s jídlem nebo bez
něj.

Hodnota AUC v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána pro C
max a C24hod (Cmax rostlo rychleji než hodnota dávky a C24hod rostlo pomaleji než hodnota
dávky).


Distribuce
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu
zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na
bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí a metabolismus představuje méně
důležitou cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.

Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve
formě metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a
nepředpokládá se, že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie
in vitro prokázaly, že hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je
CYP3A4 s přispěním CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,
1A2, 2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.


Eliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % podaného přípravku během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí
(87 %). Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,hodin. Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Rychlost vylučování
ledvinami představovala přibližně 350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je
substrátem lidského transportéru organických aniontů (human organic anion transporter-3,
hOAT-3), který se může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu, který
se může podílet na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je
inhibitorem p-glykoproteinu, však rychlost vylučování sitagliptinu ledvinami nesnížil. Sitagliptin
není substrátem pro OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2 transportéry. In vitro sitagliptin neinhibuje
OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo p-glykoprotein (až do 250 μM) zprostředkující transport v
terapeuticky důležitých plazmatických koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv
na plazmatické koncentrace digoxinu, ukazující, že sitagliptin může být mírným inhibitorem p-
glykoproteinu.

Charakteristiky u pacientů

Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů
s diabetem 2. typu.


Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené
dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve
srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou,
středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují
hemodialýzu. Navíc byl prostřednictvím populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv
poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a mírnou,
středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (včetně ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu
přibližně 1,2krát vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 ml/min) a
přibližně 1,6krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min).
Protože zvýšení tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů
není nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (GFR < 30 ml/min), včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují dialýzu. Sitagliptin se
v menší míře odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3-4hodinové hemodialýzy
zahájené 4 hodiny po podání dávky). K dosažení podobných plazmatických koncentrací
sitagliptinu jako u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR < 45 ml/min
doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2).


Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre ≤ 9) není
nutno dávku přípravku Mapoli upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pughovo skóre > 9) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin
vylučuje převážně ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater
farmakokinetiku sitagliptinu nějak ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií
fáze I a II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s
mladšími jedinci byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace
sitagliptinu, přibližně o 19 %.

Pediatrická populace
Farmakokinetika sitagliptinu (jednorázová dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována
u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC
sitagliptinu upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s
dospělými pacienty s diabetem 2. typu užívajícími 100mg dávku. Toto není považováno za
klinicky významný rozdíl při srovnání s dospělými pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD
mezi dávkami 50 mg a 100 mg. U pediatrických pacientů ve věku < 10 let nebyly provedeny
žádné studie se sitagliptinem.

Další skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI)
není nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy
farmakokinetických údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky

na farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný vliv.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců po systémové expozici 58násobně vyšší
než je expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při 19násobné expozici u člověka.
Ve 14týdenní studii u potkanů byl abnormální vývoj řezáků pozorován u potkanů při expozici
67krát vyšší než je hodnota v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při
58násobně vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické
známky v souvislosti s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako dýchání s
otevřenými ústy, slinění, zvracení bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj
byly pozorovány u psů při expozici přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi. Při dávkách
vedoucích k systémové expozici přibližně 23krát vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc
histologické vyšetření i velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v
tomto smyslu nebyl zjištěn při expozici 6krát vyšší než je hodnota expozice v klinické praxi.

V preklinických studiích se neprokázala genotoxicita sitagliptinu. U myší neměl sitagliptin
kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a
karcinomů při systémové expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se prokázalo,
že u potkanů hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních
nádorů u potkanů nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce.
Vzhledem k velkému prostoru z hlediska bezpečnosti (19násobek hodnoty bez negativního
účinku) nejsou tyto neoplastické změny považovány za významné pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a při něm, nebyly zjištěny
žádné nežádoucí účinky na plodnost.

Ve studii vývoje před narozením a po narození u potkanů nebyly prokázány žádné nežádoucí
účinky sitagliptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez
žeber, hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s podáváním látky potomkům potkanů při
úrovni systémové expozice 29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u
matek pozorována při více než 29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem
k velkému rozsahu z hlediska bezpečnosti nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro
lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylučuje ve značném množství do mléka kojících potkanů
(poměr mléko/plazma: 4:1).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek


Sodná sůl methylparabenu (E219)
Hyetelosa (E1525)
Kyselina citronová (E330)
Dihydrát dinatrium-edetátu (E385)
Polysorbát 80 (E433)
Butylhydroxyanisol (E320)
Dihydrát natrium-citrátu (E331)
Aroma Polisucra 7477 (obsahuje sukralóza (E955), draselná sůl acesulfamu)
Aroma lesních plodů (obsahuje maltodextrin (E1400), modifikovaný škrob (E1400-E1500),

kyselina mléčná (E270), benzylalkohol (E1519), ethanol 95% (E1510), ethylbutyrát,
hydroxybenzylaceton, propylenglykol (E1520))
Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Inkompatibility

18 měsíců

Po prvním otevření lahvičky lze roztok uchovávat po dobu 90 dnů.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Po prvním otevření, uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jantarově hnědá skleněná lahvička (sklo třídy III).

Uzávěr: Uzavřeno dětským bezpečnostním uzávěrem garantujícím neporušenost obalu a
vložkou, s jednou 5ml stříkačkou pro perorální podání s označením CE (CE 0459) (plastový
dávkovač) s dílky po 0,5 ml.

Velikost balení: 100ml


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b
140 78 Praha 4
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

18/319/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

3. 3.


10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 3.