Lecigimon Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Přípravek Lecigimon se podává zavedenou sondou přímo do duodena nebo horního jejuna. V absorpci
levodopy, karbidopy a entakaponu jsou značné inter- a intraindividuální rozdíly. Levodopa
a entakapon jsou rychle absorbovány a eliminovány. Karbidopa je absorbována a eliminována o něco
pomaleji než levodopa. Strava bohatá na velké neutrální aminokyseliny může oddálit a snížit absorpci
levodopy. Jídlo nemá signifikantní vliv na absorpci entakaponu.

V otevřené randomizované klinické studii (n = 11) s cross-over designem a s přípravkem Duodopa
jako komparátorem, vedlo intestinální podání přípravku Lecigimon rychle k dosažení terapeutických
plazmatických hladin levodopy. Srovnatelné hladiny levodopy byly během infuze udržovány jak
u přípravku Duodopa, tak u přípravu Lecigimon, avšak u přípravku Lecigimon bylo oproti přípravku
Duodopa pozorováno postupné zvyšování koncentrace levodopy v plazmě během dne. Lecigimon
vykazoval statisticky významně vyšší biologickou dostupnost levodopy ve srovnání s biologickou
dostupností přípravku Duodopa vypočtenou během infuze, AUC014h /dávka (poměr: 1,38; 95% interval
spolehlivosti [CI]: 1,26–1,51). Po ukončení infuze hladiny levodopy rychle klesaly. Variabilita
plazmatických koncentrací levodopy u jedince byla nízká (13,8 %) v průběhu 3- až 14hodinového
intervalu po zahájení infuze přípravku Lecigimon.

Příklad očekávaných plazmatických koncentrací oproti časovému profilu s konstantní udržovací
dávkou znázorňuje obrázek 1. V nezbytných případech je možné použít více udržovacích dávek za
den/24hodinové období (viz popis v bodě 4.2 Dávkování).


Obrázek 1. Příklad plazmatické koncentrace levodopy oproti časovému profilu u celkové denní dávky 800 mg
levodopy s ranní dávkou (176 mg) a průběžnou udržovací dávkou (45 mg/h) po dobu jednoho dne. (Simulace
z populačního PK modelu.)

Distribuce
Distribuční objem levodopy (0,36-1,6 l/kg) i entakaponu (0,27 l/kg) v ustáleném stavu je relativně
malý; údaje pro karbidopu nejsou dostupné.

Levodopa je vázána na plazmatické proteiny pouze v menším rozsahu (přibližně 10-30 %) a karbidopa
je vázána přibližně v 36 %, zatímco entakapon je významně vázán na plazmatické proteiny (zhruba
98 %) – především na sérový albumin. V terapeutických koncentracích entakapon neinterferuje s
jinými léčivými látkami se silnou vazbou na bílkoviny (jako je např. warfarin, kyselina salicylová,
fenylbutazon nebo diazepam), a není ani významnou měrou vytěsňován kteroukoliv z těchto látek v
terapeutických nebo vyšších koncentracích.

Biotransformace a eliminace
Levodopa je významně metabolizována na různé metabolity: dekarboxylace dopadekarboxylázou
(DDC) a O-methylace katechol-O-methyltransferázou (COMT) jsou nejdůležitějšími cestami.

Karbidopa je metabolizována na dva hlavní metabolity, které jsou primárně vylučovány močí jako
glukuronidy nebo nekonjugované složky. Nezměněná karbidopa představuje 30 % z celkové urinární
exkrece.

Entakapon je téměř úplně metabolizován a metabolity se vylučují močí (10 – 20 %) a žlučí/stolicí (– 90 %). Hlavní metabolickou cestou je glukuronidace entakaponu a jeho aktivního metabolitu, cis-
izomeru. Cis-izomer představuje přibližně 5 % celkového množství v plazmě.

Celková clearance levodopy je v rozmezí 0,55 – 1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmezí 0,70 l/kg/h.
Eliminační poločas levodopy je 0,6 – 1,3 hodiny, karbidopy 2 – 3 hodiny a entakaponu 0,4 –
0,7 hodiny, pokud jsou podány odděleně. Průměrný odhadovaný poločas levodopy během léčby
přípravkem Lecigimon byl 2,0 hodiny.

Údaje z in vitro studií využívající lidské jaterní mikrozomální preparáty naznačují, že entakapon
inhibuje cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). Entakapon vykazuje malou nebo žádnou inhibici dalších
typů izoenzymů P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Při podání levodopy bez karbidopy a entakaponu je absorpce levodopy u starších pacientů větší
a eliminace pomalejší než u mladých osob. Při kombinaci karbidopy s levodopou je absorpce
levodopy u starších a mladších osob srovnatelná, ale AUC je přesto 1,5krát vyšší u starších pacientů
v důsledku snížené aktivity DDC a nižší clearance v souvislosti s věkem. Neexistují významné rozdíly
v AUC karbidopy nebo entakaponu mezi mladšími (45– 64 let) a staršími osobami (65 – 70 let).

Pohlaví
Biologická dostupnost levodopy je významně vyšší u žen než u mužů., dokonce i v přítomnosti
entakaponu. K rozdílu dochází zejména v důsledku odlišné tělesné hmotnosti. U karbidopy ani
entakaponu nejsou mezi pohlavími rozdíly v biologické dostupnosti.

Porucha funkce jater
Metabolismus entakaponu je pomalejší u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh třídy A a B), což vede ke zvýšení plazmatických koncentrací entakaponu v absorpční
i eliminační fázi (viz body 4.2, 4.3 a 4.4). Nejsou dostupné žádné specifické studie farmakokinetiky
levodopy a karbidopy u pacientů s poruchou funkce jater. Nicméně, doporučuje se podávat přípravek
Lecigimon s opatrností u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu. Nejsou dostupné žádné specifické
studie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientů s poruchou funkce ledvin. proto se
doporučuje pečlivě titrovat dávku u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů
podstupujících dialýzu (viz bod 4.2).